专利名称：用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
细胞中有许多信号转导系统，它们彼此在功能性上相关联以控制细胞的增殖、生长、代谢和凋亡(William G. Kaelin Jr. ,Nature Reviews Cancer5,689, 2005)。遗传和环境因素对细胞内控制系统的破坏造成信号转导系统的异常扩增或破坏，从而引起肿瘤细胞生成(Douglas Hanahan 和 Robert A. Weinberg, Cell 100,57,2000)。
蛋白质酪氨酸激酶在这种细胞调控中发挥着重要作用(IrenaMelnikova和James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3,993, 2004),并且在癌细胞或自身免疫性疾病中已观察到其异常表达或突变。蛋白质酪氨酸激酶是催化将磷酸基团从ATP运输至位于蛋白质底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶功能以传输细胞信号。生长因子与其受体之间的相互作用通常控制细胞生长，但是由受体中任何一种的突变或过表达引起的异常信号转导常常诱发多种癌症或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)。
关于这些酪氨酸激酶的作用，已研究了多种生长因子及其受体，并且其中，已仔细研究了表皮生长因子(EGF)和EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶(Nancy E. Hynes和Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5,341,2005)。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶构成，其将胞外信号通过细胞膜传送至细胞核。各种EGFR酪氨酸激酶根据其结构差异被分为四个亚型，即，EGFR(Erb-Bl)、Erb_B2、Erb_B3和Erb_B4，并且已知EGFR活化突变(例如， EGFR酪氨酸激酶结构域的外显子21中的L858R点突变和外显子19中的框内缺失)是非小细胞肺癌的重要原因。
最初开发了吉非替尼(Gefitinib, AstraZeneca)作为用于抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子，其选择性地并且可逆地抑制EGFR(Erb-Bl)。埃罗替尼(Erlotinib，Roche)也具有相似特征。这些EGFR靶向药物对于非小细胞肺癌(NSCLC)是有效的并且为具有EGFR活化突变的患者提供治疗便利。
但是，据报道，抗性的形成降低了用于EGFR靶向治疗的具体药物的活性。已报道，由于二次EGFR T790M突变，施用吉非替尼或埃罗替尼的患者中有约一半表现出抗药性(William Pao 等，Public Library ofScience Medicine,2(3),225,2005, Cancer Res，67 (24)，11924，2007)。此外，最近发现，与常规的可逆抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)相比，靶向EGFR的不可逆抑制剂在保持优良效力和克服抗性形成方面更为有益 (Danan Li 等，Cancer Cell 12,81, 2007 JPAnja Michalczyk 等，Bioorganic&Medicinal Chemistry 16，3482，2008)。因此，已开发了不可逆抑制剂，例如 BIBW-2992 (Afatinib， Boeringer Ingelheim) (C H Mom 等，British Journal of Cancer 98,80,2007)、 PF00299804(Dacomitinib, Pfizer)(Engelman JA,等，Cancer Res. 67,11924,2007)和 AV-412 (AVEOPharmaceuticals)(Tsuyoshi Suzuki 等，Cancer Sci. 98(12),1977,2007),它们目前处于临床期。已知这些化合物与位于EGFR之ATP结构域的773位半胱氨酸(Cys773) 形成共价键，从而不可逆地阻断EGFR的自身磷酸化，进而有效抑制癌细胞的信号转导 (David ff. Fry 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95,12022,1998);并且已知与可商购的可逆抑制剂(如EGFR/HER-2的双重抑制剂或pan_HER抑制剂)相比，这些化合物在体外活性和癌的多种体内模型方面表现出更高的抑制活性(Jeff B. Smaill等，J. Med. Chem. 42,1803, 1999)。但是，当将这些化合物以足以克服由EGFR T790M突变诱导的抗性的剂量施用时， 因为其对正常细胞中存在的EGFR WT(野生型)具有高活性，所以它们可引起严重的副作用 (例如皮疹、腹泻和体重减轻)，从而限制了其临床应用(Martin L. Sos等，Cancer Res. 70， 868,2010)。
不可逆抑制剂在非小细胞肺癌中的临床试验证明，与常规可逆抑制剂相比，这些化合物表现出改善的活性，但是在癌症患者的抗性形成中的治疗效果仍然较弱。因此，仍然需要开发对抗药性癌症有效并且无不良副作用的新型药物。
同时，有许多证据表明B细胞(B淋巴细胞)和T细胞(T淋巴细胞)在炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介导性疾病中发挥着关键作用。
例如，异常信号发生可诱导失调的B细胞增殖和分化，从而导致所有种类的淋巴瘤，包括各种急性或慢性淋巴性白血病；并且可导致自身抗体的形成，从而引起炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介导性疾病。
Bruton 酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是酪氨酸激酶 TEC 家族中的成员，并且在B细胞活化和细胞传导中发挥重要作用。BTK在连接B细胞表面上的B细胞受体(BCR)刺激物与下游细胞中的响应物的B细胞信号发生途径中发挥不可或缺的作用。 此外，已知BTK是B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 3,283,1995 ；Ellmeier 等，J. Exp.Med.192,1611,2000 ;Kurosaki, CurrentOpinion in Immunology 12,276, 2000 ;Schaeffer 和 Schwartzberg, CurrentOpinion in Immunology 12，282，2000)。因此，抑制BTK可以是阻断B细胞介导性疾病过程的治疗方法。
例如，已知BTK缺陷小鼠对胶原诱导性关节炎具有抗性，并且已证实BTK抑制剂在关节炎的小鼠模型中具有剂量依赖性效力(Jansson和Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459，1993 ;Pan等，Chem. Med Chem. 2，58，2007)。因此，有效的BTK抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎。
此外，可参与疾病过程的除B细胞以外的细胞(即骨髓源性肥大细胞)也表达 BTK0据报道，抗原诱导性脱粒在BTK缺陷的骨髓源性肥大细胞中受到抑制(Iwaki等， J. Biol. Chem. 280，40261，2005)。这表明BTK可用于治疗病理性肥大细胞反应，例如过敏和哮喘。
此外，无BTK活性的单核细胞在刺激之后表现出TNF- α产生的减少(Horwood等 JExp Med. 197，1603，2003)。因此，TNF-α介导的炎症可通过BTK抑制剂调节。
此外，已报道BTK作为一些调节剂在凋亡中发挥作用(Islam和Smith, Immunol. Rev. 178，49，2000)。因此，BTK抑制剂将可用于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn 等，J. Exp. Med. 201，1837，2005)。
同时，T细胞通过活化细胞间的各种激酶(例如janus激酶)在传递信号中发挥作用，所述信号由抗原呈递细胞通过细胞表面上的T细胞受体(TCR)传送至下游效应物。此时，它们分泌各种白介素(IL)或干扰素-Y以活化各种白细胞以及B细胞。参与T细胞信号转导的蛋白激酶为Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、IL-2诱导型T 细胞激酶(ITK)和TEC家族激酶(例如静息淋巴细胞激酶(restinglymphocyte kinase, RLK))。
已对作为自身免疫疾病和/或免疫疾病靶点的Janus激酶(包括JAK3)进行了广泛研究。其中，与涉及生血和红细胞内稳态的JAK2或在多种组织中表达的JAKl不同，JAK3在淋巴细胞中表达并且在经由多种细胞因子(即IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和 IL-15)的信号转导中发挥非常重要的作用，这更加具有吸引力(Flanagan等，Journal of medicinalChemistry, 53,8468, 2010)。根据动物研究,JAK3在B细胞和T细胞的成熟中以及维持T细胞功能中发挥作用。
因此，JAK3抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病的并发症、癌症、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、 克罗恩病、阿尔兹海默病、白血病和其中免疫抑制有利的其他适应症(例如器官移植或异种移植)(PesuM, Laurence A, Kishore N,等，Immunol Rev 223,132, 2008. ；Kawahara A, Minami Y,Miyazaki T,等，Proc Natl Acad Sci USA 92,8724,1995 ；NosakaT,van Deursen JMA, Tripp RA,等，Science 270,800,1995 ；PapageorgiouAc, Wikman LEK.,等，Trends Pharm Sci 25，558，2004)。
同时，其他TEC家族的激酶在T细胞活化中也发挥重要作用(PamelaL. Schwartzberg,等，Nature Reviews Immunology 5,284,2005)。例如，在小鼠 T 细胞中特征性表达的ITK的缺失导致经由T细胞受体刺激诱导的细胞增殖减少并且使多种细胞因子(例如 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10 和 IFN- Y)分泌减少(Schaeffer 等，Science 284， 638,1999 ;Fowell 等，Immunity 11,399,1999 ;SchafTer 等，Nature Immunology 2,1183， 2001)。
此外，在ITK缺陷小鼠中，变应性哮喘的免疫症状减弱并且响应于过敏原卵清蛋白激发的肺部炎症、嗜酸性粒细胞浸润和粘液产生显著降低(Muller等，Journal of Immunology 170，5056，2003)。这表明ITK抑制剂在治疗哮喘方面有用。
此外，ITK也与过敏性皮肤炎有关联。据报道，与对照或患轻度过敏性皮肤炎的患者相比，该基因在患重度过敏性皮肤炎的患者的外周血T细胞中被更高度地表达 (Matsumoto International archives of Allergyand Immunology 129,327,2002)。
同时，RLK的功能是活化IL-2的分泌，所述IL_2是通过脾细胞的T细胞受体的信号转导产生。因此，抑制RLK可降低通过T细胞的多种应答(Schaeffer等，Nature Immunology 2,1183,2001 ;SchaefTer 等，Science284,638,1999)。
此外，已知骨髓酪氨酸激酶(BMX)参与上皮细胞和内皮细胞迁移(Pan等，Mol. Cell. Biol. 2002，22，7512)。因此，可开发BMK抑制剂作为用于抑制癌细胞代谢和血管生成的抗癌药物。
如上，因为TEC家族激酶(例如BTK、ITK,RLK,BMX等)和Janus激酶(例如JAK3) 在与炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的发病机理有关的B细胞和/或T细胞活化中发挥关键作用，因此用于有效抑制所述激酶的化合物可用作多种炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂。
此外，用于抑制参与诱导B细胞淋巴瘤之B细胞活化的BTK和参与癌细胞代谢的 BMX的化合物可用作抗癌或抗肿瘤剂。
因此，开发可抑制以上激酶并且选择性抑制变体EGFR(例如二次T790M突变和外显子21处的L858R点突变或外显子19处的框内缺失)的化合物是非常重要的挑战之一。
尽管已表明，EGFR不可逆抑制剂(其与位于EGFR的ATP结构域的773位半胱氨酸(Cys773)形成共价键)可对其中半胱氨酸存在于氨基酸序列相同位置的TEC家族激酶 (例如BTK、ITK、RLK和BMX)和激酶(例如JAK3或BLK)的活性表现出抑制作用(Wooyoung Hur,等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008),但是还未开发出可以可逆地、选择性地和有效地抑制变体EGFR、BTK、JAK3、ITK、RLK、BMX和/或BLK的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供新型稠合嘧啶衍生物，其选择性并有效抑制由表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症或肿瘤，并且不良副作用得以降低。
本发明的另一目的是提供新型稠合嘧啶衍生物，其可通过抑制非受体酪氨酸激酶例如TEC家族激酶(例如BTK、ITK、BMX或RLK)和janus激酶(例如JAK3)来治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或由异常活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞或这两者介导的免疫介导性疾病。
本发明的又一目的是提供包含所述新型稠合嘧啶衍生物的用于预防或治疗癌症、 肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐 其中， W为O或S ;X 为 O、NH、S、SO 或 SO2 ； Y为氢!原子、齒素原子、C1^烧基或Cp6烧氧基； A和B各自独立地为氢原子、卤素原子或二(C^6烷基)氨基甲基； Z为具有一个或更多个选自以下的取代基的芳基或杂芳基氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1^6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧基羰基、二((V6烷基)氨基c2_6烧氧基擬基、氣基、C^6烧基氣基、_. (C^6烧基)氣基、氣基甲酸基、C^6烧基氣基甲酸基、_.(C^6烧基)氣基甲酸基、_■ ((V6烧基)氣基c2_6烧基氣基甲酸基、氣横酸基、C1^烧基氣横酰基、二(C^6烷基)氨磺酰基、二(C^6烷基)氨基C2_6烷基氨磺酰基、Ch6烷基磺酰基、CV6烧基亚硫酸基、_■ (C^6烧基)勝酸基、轻基Cu烧基、轻基擬基Cu烧基、C1^烧氧基Cu烧基、C1^6烷基磺酰基CV6烷基、CV6烷基亚硫酰基Cu烷基、二(Cu烷基)膦酰基Cu烷基、羟基c2_6烷氧基、C1^6烷氧基C2_6烷氧基、氨基Cu烷基、C1^6烷基氨基Cu烷基、二(Cu烷基)氨基Ch6烷基、二(C^6烷基)氨基乙酰基、氨基C2_6烷氧基、Ch6烷基氨基c2_6烷氧基、二((V6烷基)氨基C2_6烷氧基、羟基C2_6烷基氨基、Cu烷氧基c2_6烷基氨基、氨基c2_6烷基氨基、CV6烧基氣基C2_6烧基氣基、_. (Cu烧基)氣基C2_6烧基氣基、杂芳基、杂环、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环Cu烷基、杂环Cu烷氧基、杂环氣基、杂环CV6烧基氣基、杂环氣基Cu烧基、杂环擬基、杂环Cu烧基擬基、杂环擬基CV6烧基、杂环Cu烧硫基、杂环Cu烧基亚硫酸基、杂环CV6烧基横酸基、杂环氣基擬基、杂环CV6烷基氨基羰基、杂环氨基羰基Cu烷基、杂环甲酰胺基和杂环Cu烷基甲酰胺基； 所述芳基指C6_12的单环芳环或双环芳环； 所述杂芳基各自独立地指具有一个或更多个N、O或S的5至12元的单环芳杂环或双环芳杂环； 所述杂环各自独立地指具有一个或更多个N、0、S、S0或SO2的饱和或部分不饱和的3至12元的单环杂环或双环杂环，其中形成所述杂环的碳原子任选地具有一个或更多个选自以下的取代基Ci_6烧基、轻基、轻基Cu烧基、轻基擬基、C^6烧氧基、氣基、C^6烧基氣基、_.(C卜6烧基)氣基、_. (C^6烧基)氣基C^6烧基、_. (C卜6烧基)氣基擬基、杂环、杂环C卜6烧基和杂芳基；并且其中如果所述杂环任选地包含氮原子，则所述氮原子任选地具有选自以下的取代基氢!原子、Ci_6烧基、单1 代CV6烧基、_· 代Cu烧基、二 1 代Cu烧基、C3_6环烧基、轻基C2_6烧基、C^6烧氧基C2_6烧基、C1^烧基擬基、轻基Cu烧基擬基、C1_6;K氧基擬基、氨基甲酰基、(V6烷基氨基甲酰基、二(C^6烷基)氨基甲酰基、氨磺酰基、Ch6烷基氨磺酰基、二(Cu烷基)氨磺酰基、Cu烷基磺酰基、氨基C2_6烷基、CV6烷基氨基C2_6烷基、二(Cu烷基)氣基C2_6烧基、_. (Cu烧基)氣基CV6烧基擬基、杂环、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、杂环Ch6烷基、杂环羰基、杂环CV6烷基羰基、杂环Ch6烷基亚硫酰基和杂环Cu烷基磺酰基，其中，当所述氮原子形成叔胺时，其任选地为N-氧化物形式；并且任选地，所述CV6烷基是部分不饱和的或者具有c3_6环烷基部分，并且所述杂环中的碳原子以羰基形式存在。
2.权利要求I的化合物，其中Z选自式Zl至Z203
3.权利要求1的化合物，其中所述式⑴的化合物选自 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-叔丁基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (4- (2-氟-乙基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基)_苯基氨基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、· N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基-4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(5-甲基_2，5-二氮杂-双环[2. 2. I]庚_2_基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(I-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆_7_基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 (4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸二乙酯、 N-(3-(2-(4-[l，4']联哌啶基-Γ -基-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-((2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(I-甲基哌啶-4-基氨基)-3-氯苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-N-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (4-氟-3- (2- (4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(4-甲氧基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-甲基-哌嗪-I-羧酸(4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧唳-2-基氨基)-苯基)-酰胺、 N-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)_2_氟苯基)-4-甲基哌嗪-I-碳酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-咪唑-I-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (4- (2- 二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-I-基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(l，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3_( (2-((4-((2-( 二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3, 2_d] U密唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-((2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-硫代吗啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(l-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (S)-N-(3-(2-(4-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (4-吡咯烷-I-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-[l，4']联哌啶基-基-苯基氨基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧·基)-苯基)-丙烯酰胺、 I-(4- (4- (3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺、 N-(3-(2-(4-( 二甲基氨基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-氟苯基氨基)噻吩并[3, 2_d]喃唳-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-羟基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-乙酰基苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-(1,4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)氧代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪_1_基)_苯基氨基)_噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)哌啶-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (3R-咪唑-I-基-吡咯烷-I-基)-苯基氨基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (3-咪唑- I-基-吡咯烷- I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-咪唑-I-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (4-吗啉-4-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N- (3- (2- (3-氟-4- (4-吡咯烷-I-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N- (3- (2- (3-氯-4- (4-吡咯烷-I-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基哌啶-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-(4-(羟基甲基)哌啶-I-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)·氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-I-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (4-吗啉-4-基-哌啶-I-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-N-(3-((2-((4-(3-( 二甲基氨基)丙-I-烯-I-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2_d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-((I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-I-基甲基)_苯基氨基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌啶-I-基甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吖丁啶-I-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吡咯烷-I-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-((3-( 二甲基氨基)卩比咯烧-I-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-((4-羟基哌啶-I-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-((2-((4-((4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 (4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基磷酸二甲酷； N-(3-(2-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((3-( 二甲基氨基)卩比咯烧-I-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((I-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((4-(环丙基甲基)哌嗪-I-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-((4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4-甲磺酰基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N- (3- (2- (4- (2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-(I-甲基-哌啶-4-基)哌嗪_1_基甲基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-环己基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-乙基哌嗪-I-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- (5- (4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(I-(4-乙基哌嗪-I-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-I-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2- 二甲基氨基-乙酰基)_哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、2-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酸、 N-(3-((2-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(甲磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基) 丙烯酰胺、4_((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺、4_ ((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)_N，N-二甲基苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-I-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N- (3- (2- (4- (4- (I-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-I-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羟基-哌啶-I-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-甲基氨基-卩比咯烷-I-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-I-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、4- (4- (3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N- (2- 二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-I-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氯-4-((2-( 二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3, 2_d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4- (4- (3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氯-N，N- 二甲基-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙磺酰基-哌嗪-I-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、4_ ((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-2-氯-N-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-I-基磺酰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((甲基亚硫酰基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(甲基亚硫酰基)乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-氨磺酰基苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(吗啉代磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(2-( 二甲基氨基)乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3, 2_d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(I-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(I-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4_((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸3-( 二甲基氣基)丙酷、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-I-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-哌啶-I-基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I，I-二氧代-I λ 6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-I-基)乙酰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基) 苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基) 丙烯酰胺、N- (3- (2- (4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-( 二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(吡咯烷-I-基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((2，3，4，5-四氢苯并[b] [1,4]氧氮杂革_7_基)氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二M英-6-基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N- (3- (2- (4- (2- 二乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-(4-甲基-哌嗪_1_基)-乙氧基)_苯基氨基)_噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、(E)-4-( 二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d] 嘧啶-4-基氧基)苯基)丁 -2-烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基-哌嗪-I-基)_苯基氨基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-哌啶-I-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-哌啶-I-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N- (4-氟-3- (2- (4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪_1_基)_苯基氨基)_噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基硫基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)_苯基)_丙烯酰胺、N- (3- (2- (3-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)-苯基)_丙烯酰胺、(E)-4-( 二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d] 嘧啶-4-基硫基)苯基)丁 -2-烯酰胺、N- (3- (2- (4- (4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基亚硫酰基) 苯基)丙烯酰胺、(Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)_2_甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基) 丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2_甲氧基-N-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(哌啶-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(吡咯烷-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、1-(4-((4-(3_丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸、N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N- (3- (2- (4- (4-哌啶-I-基甲基-哌啶-I-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-乙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-异丙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、4- (4- (3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N- (2-(吡咯烧-I-基)乙基)苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(2-((I-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-哌啶-I-基-丙烯基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-吡咯烷-I-基-丙酰基氨基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、4- ((4- (3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺、4-((4-(3_丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(l-甲基哌唳~4~基)苯甲酰胺、4_ ((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(I-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺、4-(4-(3_丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基-N-(2-吡咯烷-I-基-乙基)_苯甲酰胺、N- (3- (2- (4- (4- (N, N- 二甲基氨磺酰基)哌嗪_1_基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-I-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-(批唳-3-基氨基)噻吩并[3, 2_d]喃唳-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- ((2- ((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基) 丙烯酰胺、N- (3- ((2- ((6- (4-异丙基哌嗪-I-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)吡啶_3_基)氨基)噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(2-( 二甲基氨基)乙基)哌嗪-I-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(吡咯烷-I-基)哌啶-I-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2_d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-([l,4/ -联哌啶]-I'-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((2_(哌唳-I-基)乙基)氨基)卩比唳-3-基)氨基)噻吩并[3, 2_d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((I-异丙基哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(甲基亚硫酰基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-吗啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((3-氟-4-((l-异丙基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧唳~4~基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(乙磺酰基哌嗪-I-基)-3-氟-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2，6-顺式-二甲基吗啉代)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(I-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N- (3- (2- (3-氟-4- (2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2_( 二甲基氨基)乙基)氨基)-3_氟苯基)氨基)噻吩并[3,2_d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2_( 二甲基氨基)乙基)氨基)-3, 5-二氟苯基)氨基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-((I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(I-氨基-环丙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、N- (3- (2-[I- (2- 二甲基氨基-乙酰基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基氨基]-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(I-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)-苯基)_丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-异丙基哌嗪-I-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d] 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-(I-甲基哌嗪-4-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-二甲基氨基)乙基)氨基)-3-氟苯基)氨基)呋喃并[3, 2_d] U密唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧唳~4~基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-I-基)_苯基氨基)_呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)_苯基)_丙烯酰胺，和N-(3-((2-((4-氨磺酰基苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺。
4.权利要求I的化合物在制备用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述癌症或肿瘤由表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或其突变体诱导。
6.权利要求4的用途，其中所述癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病由选自以下的至少一种激酶介导Bruton酪氨酸激酶(BTK)、janus激酶3 (JAK3)、白介素_2诱导型T细胞激酶(ITK)、静息淋巴细胞激酶(RLK)和骨髓酪氨酸激酶(BMX)。
7.权利要求4的用途，其中所述癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病由异常活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞或这两者介导。
8.权利要求4的用途，其中所述炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病是关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的疾病、银屑病、湿疹、皮炎、过敏性皮肤炎、 疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化、硬皮症、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、帕金森病、阿尔兹海默病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎、过敏性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、 急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
9.权利要求4的用途，其与选自以下的抗癌剂组合施用细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、免疫治疗剂、抗激素剂和其混合物。
10.权利要求4的用途，其与选自以下的治疗剂组合施用甾体药物、甲氨蝶呤、来氟米特、抗TNFa剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗组胺药和其混合物。
11.一种用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求I所述的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分。
12.—种预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用根据权利要求I所述的式(I)化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及对酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含所述衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组合物。
文档编号C07D409/12GK102947316SQ201180030338
公开日2013年2月27日 申请日期2011年6月20日 优先权日2010年6月23日
发明者车美英, 姜锡宗, 金美罗, 李珠娟, 全智映, 赵明纪, 郭垠周, 李光玉, 河泰曦, 徐贵贤, 金孟燮 申请人:韩美科学株式会社