专利名称：以千克的规模制备顺式-1,2-二醇类的方法
技术领域：
本发明涉及将式I的顺式-1，2- 二醇的制备放大为千克的规模。
权利要求
1.以千克的规模制备式I的顺式-1，2-二醇的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述顺式-1，2-二醇是式V化合物，
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述顺式-1，2-二醇是2- ((IR, 2S, 3R) -2，3- 二羟基-环己基)-异吲哚-I, 3- 二酮。
4.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述顺式-1，2-二醇是式VII化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物，
5.根据权利要求1、2或4中一项或多项所述的方法，其特征在于所述顺式-1，2-二醇是选自N-((IR, 2S, 3R)-2, 3- 二轻基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、2_氯-N-((IR, 2S, 3R)_2，3- 二轻基-环己基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、N-((IR, 2S, 3R)-2, 3- 二轻基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N_((lR, 2S, 3R)-2, 3- 二轻基-环己基)-异烟酰胺和N-((IR, 2S, 3R)-2, 3- 二轻基-环己基)-3-(2-氟-苯基氨基)-异烟酰胺,或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其特征在于是在-5°至10°C温度下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于是在-O.5°至O. 5° C温度下进行。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的方法，其特征在于所述溶剂混合物由EtOAc/CH3CN/H20 组成。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述溶剂混合物是使用3:3:0.6的比例。
10.根据权利要求1-9中一项或多项所述的方法，其特征在于所述二羟基化反应混合物是 RuCl3/CeCl3/NaI04。
11.式I化合物，其按照如权利要求1、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。
12.式V化合物，其按照如权利要求1、2、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。
13.式VI化合物，其按照如权利要求1、3、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。
14.式VII化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其按照如权利要求1、2、4、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述化合物选自N-((IR，2S,3R)-2, 3-二轻基_环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、2-氯-N-((IR, 2S, 3R)-2, 3- 二羟基-环己基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、N-((IR, 2S, 3R)-2, 3- 二羟基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N- ((IR, 2S, 3R) -2, 3- 二轻基-环己基)-异烟酸胺和 N- ((IR, 2S, 3R) -2, 3- 二轻基 _ 环己基)-3- (2-氟-苯基氨基)-异烟酰胺，或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物。
16.根据权利要求14或15所述的化合物用于制备治疗和/或预防一种或多种疾病或病症的药物的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾脏疾病，疼痛，良性皮肤增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管发生，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病，糖尿病，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病，老年性黄斑变性,血管瘤,神经胶质瘤,黑素瘤和卡波西肉瘤。
18.药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求14或15所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于还包含一种或多种其他化合物，所述其他化合物选自生理学可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和除了权利要求14或15所述的化合物之外的药物活性剂。
全文摘要
本发明涉及将式(I)的顺式-1,2-二醇的制备从克放大为千克的规模。
文档编号C07D213/55GK102971292SQ201180032310
公开日2013年3月13日 申请日期2011年6月3日 优先权日2010年7月1日
发明者W·梅德尔斯基, G·施特尔, A·维尔纳 申请人:默克专利有限公司