专利名称：用于制造nep抑制剂的中间体的制备工艺的制作方法
用于制造NEP抑制剂的中间体的制备工艺新工艺本发明涉及一种有用中间体的新制备工艺，该中间体用于制造NEP抑制剂或其前药，特别是含有Y-氨基-S-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂。哺乳动物内源性心钠肽(ANP)，也称作心钠素(ANF)，具有利尿、排钠和舒张血管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶(ΝΕΡ，EC3.4.24.11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。在本领域中，联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。NEP抑制剂的制备工艺是已知的。US 5 217 996描述了联芳基取代的4_氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了 Ν-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。所述化合物的制备过程中，在碳载钯催化下对N-叔丁氧羰基-(4R)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2- 丁烯酸乙酯进行加氢反应。W02009/090251是关于制备化合物N-叔丁氧羰基(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐类的反应路径，其中的另一种加氢步骤与US 5 217 996相比，改善了非对映体选择性。W02009/090251中的一个关键中间体是式(I)化合物或它的盐，
权利要求
1.一种制备式(3)化合物或其盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂包含钯(Pd)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂是Pd(PPh3) 4。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，Rl是氢，R2是B0C，R3是羧基。
5.一种制备N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括如权利要求1-4中任意一项所述地制备式(3)化合物或其盐。
6.一种制备N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药的方法，包括如权利要求1-4中任意一项所述地制备式(3)化合物或其盐。
全文摘要
本发明涉及一种有用的中间体的新制备工艺，该中间体用于制造NEP抑制剂或其前药，特别是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
文档编号C07C271/22GK103080077SQ201180040903
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月22日 优先权日2010年8月23日
发明者D·胡克, 周建光, 李云中 申请人:诺华有限公司