利福昔明的制剂及其用途的制作方法

专利名称：利福昔明的制剂及其用途的制作方法
利福昔明的制剂及其用途相关申请
该申请要求2010年7月12日递交的美国临时申请号61/363609和2010年12月2日递交的美国临时申请号61/419056的权益，其每一个的全部内容通过引用结合到本文中。背景
利福昔明(INN;参见The Merck Index，第XIII版，8304)为属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩氏病和胰功能不全等疾病的局部胃肠道细菌发挥其广泛的抗菌活性。据报道利福昔明的特征在于，由于其化学和物理特性而可忽略不计的全身吸收et al.健康志愿者中口服给予利福昔明后的药代动力学石开究{Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thyvolunteers).1nt J Clin Pharmacol Res, 14_ (2)，51-56，(1994))。利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中有描述，其两者对于所有目的均通过引用以其全部结合到本文中。EP 0161534公开了一种使用利福霉素O作为起始原料用于利福昔明生产的方法(The Merck Index,第XIII版，8301)。美国专利第7045620BI号和PCT公布号WO 2006/094662 Al公开了利福昔明的多晶型。本领域需要更好治疗胃肠和其它疾病的利福昔明的制剂。概述
本文提供含有多种聚合物和聚合物浓度的利福昔明的固体分散体形式。在一个方面，本文提供利福昔明的固体分散体形式。

在一个实施方案中，利福昔明的固体分散体形式的特征为与图2、7、12、17、22、31和36的XRPDs中的一个或多个基本上相似的XRPD。在一个实施方案中，利福昔明的固体分散体形式的特征为与图3-6、8-11、13_16、18-21,23-26,27-30和32基本上相似的差示热分析图。在一个实施方案中，所述形式具有单一玻璃化转变温度(Tg)的外观。在一个实施方案中，一种形式的Tg随着利福昔明浓度的增加而增加。在一个实施方案中，一种形式在70°C/75%RH下经受应力I周，固体根据XRH)仍为X-射线无定形的。 在一个实施方案中，一种形式在70 V /75%RH下经受应力3周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个实施方案中，一种形式在70 V /75%RH下经受应力6周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个实施方案中，一种形式在70°C /75%RH下经受应力12周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个方面，本文提供包含本文描述的利福昔明的一种或多种固体分散体形式的微粒剂。在一个实施方案中，微粒剂进一步包含聚合物。
在一个实施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypiOpylmethylcellulose acetate succinate, HPMC-AS)等级 HG 和 MG 或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一种或多种。在具体的实施方案中，微粒剂包含25-75%聚合物、40-60%聚合物或40_50%聚合物。在一个示例性的实施方案中，所述微粒剂包含42-44%聚合物。在一个实施方案中，微粒剂包含等量的利福昔明和聚合物。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含颗粒内控释剂。在示例性实施方案中，颗粒内控释剂包含药学上可接受的赋形剂、崩解剂、交聚维酮(crosprovidone)、轻基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和藻酸钠。在一个实施方案中，颗粒内控释剂构成微粒剂的约2 wt%-约40 wt%、微粒剂的约5 wt%-约20 wt%,或微粒剂的约10 wt%。在另一个实施方案中，颗粒内控释剂包含药学上可接受的崩解剂，例如选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和藻酸钠的崩解剂。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含润湿剂或表面活性剂，例如非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂构成微粒剂的约2 wt%-约10 wt%、微粒剂的约4 wt%-约8 wt%,或微粒剂的约5.0 wt%0在一个实施方案中，非离子型`表面活性剂包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407，也称为 Pluronic F-127。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含抗氧化剂。在示例性实施方案中，抗氧化剂为丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)。在另一个实施方案中，抗氧化剂构成微粒剂的约0.1 wt%-约3 wt%或微粒剂的约0.5 wt%-约 I wt%。在另一方面，本文提供包含本文描述的微粒剂的药用组合物。在一个实施方案中，药用组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，药用组合物为片剂或胶囊剂。在一个实施方案中，药用组合物包含崩解剂。在一个实施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等级HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一种或多种。在一个方面，本文提供包含以下成分的药用固体分散体制剂:利福昔明、HPMC-AS，以50:50的利福昔明:聚合物比率存在；非离子型表面活性剂多元醇和颗粒内控释剂。在一个实施方案中，颗粒内控释剂构成制剂的约10 wt%0在一个方面，本文提供用于产生利福昔明的固体分散体的方法，其包括:制备甲醇、利福昔明、聚合物和表面活性剂的浆料；喷雾干燥所述浆料；并混合喷雾干燥的浆料与颗粒内控释剂。
在一个方面，本文提供用于产生利福昔明的固体分散体的方法，其包括:制备甲醇、利福昔明、HPMC-AS MG和Pluronic F-127的浆料；喷雾干燥所述浆料；并混合喷雾干燥的浆料与颗粒内控释剂。在一个实施方案中，颗粒内控释剂包含交联羧甲基纤维素钠。用于产生利福昔明的固体分散体形式的方法包括一种或多种在表1-5中列出的方法。在一个实施方案中，提供包含SD利福昔明、聚合物、表面活性剂和控释剂的药用组合物。在一个实施方案中，提供包含SD利福昔明、HPMC-AS, pluronic F127和交联羧甲基纤维素钠(CS)的药用组合物。在一个实施方案中，药用组合物为片剂或丸剂。在另外的实施方案中，药用组合物进一步包含填充剂、助流剂或润滑剂。在具体的实施方案中，药用组合物包含在表37中列出的组分的比率。其它实施方案和方面在下文公开。附图简述


图1.利福昔明的化学结构。图2.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/PVP K-90分散体的XRPD图的叠加(Overlay)。图3.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图。图4.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图。图5.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图。图6.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图的叠加。图7.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-P分散体的XRPD图的叠加。图8.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的mDSC差示热分析图。图9.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的mDSC差示热分析图。图10.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的mDSC差示热分析图。图11.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-P分散体的mDSC差示热分析图的叠加。图12.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS HG分散体的XRPD图的叠加。 图13.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散体的mDSC差示热分析图。图14.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散体的mDSC差示热分析图。
图15.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散体的mDSC差示热分析图。图16.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS HG分散体的mDSC差示热分析图的叠加。图17.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS MG分散体的XRPD图的叠加。图18.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散体的mDSC差示热分析图。图19.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散体的mDSC差示热分析图。图20.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散体的mDSC差示热分析图。图21.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS MG分散体的mDSC差示热分析图的叠加。图22.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/Eudragit L100-55分散体的XRPD图的叠加。图23.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散体的mDSC差示热分析图。图24.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散体的mDSC差示热分 析图。图25.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散体的mDSC差示热分析图。图26.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/Eudragit L100-55分散体的mDSC差示热分析图的叠加。图27.在40°C /75%RH下经受应力7天的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的mDSC差示热分析图。图28.在40°C /75%RH下经受应力7天的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散体的mDSC差示热分析图。图29.在40°C /75%RH下经受应力7天的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散体的mDSC差示热分析图。图30.在40 V /75%RH下经受应力7天的25:75 (w/w)利福昔明/EudragitL100-55分散体的mDSC差示热分析图。图31.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散体的 XRPD 图。图32.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散体的调制式(Modulate) DSC 差示热分析图。图33.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散体-TGA数据的TG-1R分析。图34.50:50 (w/w)利福昔明 /HPMC-AS MG 分散体的 TG-1R 分析-Gram-Schmidt图和瀑布图(waterfall plot)。图35.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散体的 TG-1R 分析。
图36.25:75 (w/w)利福昔明 /HPMC-P 分散体的 XRPD 图。图37.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的调制式DSC差示热分析图。图38.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体-TGA数据的TG-1R分析。图39.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P 分散体的 TG-1R 分析-Gram-Schmidt 图和瀑布图。图40.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的TG-1R分析。图41.多元混合物分析中的预处理的XRPD图的叠加。图42.使用矫正器(Unscrambler) MCR分析的利福昔明(蓝色)和HPMC-AS MG(红色)的估测浓度。图43.使用矫正器(Unscrambler) MCR分析的利福昔明(蓝色)和HPMC-AS MG(红色)的估测XRPD图。

图44.使用MCR的纯利福昔明的估测XRPD图与100%利福昔明的测量XRPD图的置加。图45.使用 MCR 的纯 HPMC-AS MG 的估测 XRPD 图与 100% HPMC-AS MG 的测量 XRPD图的叠加。图46.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的示例性XRPD图。图47.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的调制式DSC差示热分析图。图48.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的TG-1R分析-TGA差示热分析图。图49.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的示例性TG-1R分析。图50.X-射线无定形利福昔明和利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的IR光谱的示例性叠加。图51.X-射线无定形利福昔明和利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的拉曼光谱的示例性叠加。图52.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的粒度分析报
生口 ο图53.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体的组合固体的示例性动态湿气吸附(dynamic vapor sorption, DVS)分析。图54.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散体DVS后的固体和所制备固体的XRPD图的示例性叠加。图55.利福昔明二兀分散体经受:应力后的样品和所制备样品的XRPD图的不例性置加。图56.利福昔明三元分散体在70°C /75%RH I周后的示例性mDSC差示热分析图。图57.利福昔明三元分散体在70°C /75%RH 3周后的示例性mDSC差示热分析图。图58.利福昔明三元分散体在40°C /75%RH 6周后的示例性mDSC差示热分析图。图59.利福昔明三元分散体在40°C /75%RH 12周后的示例性mDSC差示热分析图。图60.固体分散体在狗中的药代动力学数据。图61.利福昔明SD胶囊溶出度；酸相:0.1 N HCl伴随可变的曝露时间。缓冲相:pH 6.8 含有 0.45% SDS。图62.利福昔明SD胶囊溶出度；酸相:2小时；缓冲相:pH 6.8。图63.利福昔明胶囊溶度；磷酸盐缓冲液pH 6.8含有0.45% SDS0图64.利福昔明喷雾干燥的分散体(SDD)胶囊溶出度。(a)酸相2小时，缓冲相:P.缓冲液，pH.7.4。(b)酸相:0.1N HCl伴随不同的曝露时间，缓冲相:P.缓冲液，pH
7.4 含有 0.45% SDS。图65.含有10% CS的利福昔明SDD制剂。(a)动力学溶解度利福昔明SD颗粒。10% wt% CS 钠 FaSSIF，10% wt% CS 钠 FeSSIF。(b)溶出特性 SDD 片剂 10% CS。0.2% SLS,pH4.5 ；0.2% SLS, ρΗ5.5 ； 0.2% SLS, pH 7.4 ;FaSSIF。图66.含有10% CS的利福昔明SDD制剂。利福昔明SDD胶囊溶出度:(a)酸相2小时，缓冲相:P.缓冲液，pH.7.4。含有0.45% SDS ;不含SDS0 (b)酸相:0.1N HCl伴随可变的曝露时间，缓冲相:P.缓冲液，PH 7.4含有0.45% SDS0图67.介质pH对溶出度的影响。(a)利福昔明SDD片剂溶出度。酸相:2小时；pH 2.0, (b)溶出特性0.2% SDS在pH 4.5下，在不同水平CS下的SDD片剂溶出度:0%、
2.5%、5%和 10% CS。图68.介质pH对溶出度的影响。(a)在不同水平CS:0%、2.5%、5%和10% CS下的利福昔明SDD片剂溶出度，0.2% SDS在pH 5.5下。(b)在不同水平CS下的溶出特性SDD片剂溶出度:0%、2.5%、5% 和 10% CS, 0.2% SDS 在 pH 7.4 下。图69.介质pH对溶出度的影响。(a)利福昔明SDD片剂溶出2.5% CS，0.2% SLS，pH4.5,0.2% SLS,pH 5.5,0.2% SLS,pH 7.4。(b)利福昔明 SDD 片剂溶出 0% CS, 0.2% SLS,pH4.5,0.2% SLS, pH 5.5,0.2% SLS, pH 7.4。图70.介质pH对溶出度的影响。(a)利福昔明SDD片剂溶出10% CS，0.2% SLS，pH4.5,0.2% SLS,pH 5.5,0.2% SLS,pH 7.4。(b)利福昔明 SDD 片剂溶出 5% CS, 0.2% SLS,pH4.5,0.2% SLS, pH 5.5,0.2% SLS, pH 7.4。图71.CS释放机制。(a)在FaSSIF介质，pH 6.5中的动力学溶解度，(b)斜率与时间点相比较。图72描绘自甲醇喷雾干燥的利福昔明四元样品的XRPD图的叠加。顶部为含有0.063 wt% BHA的利福昔明四元样品。第二个为含有0.063 wt% BHT的利福昔明四元样品。第三个:为含有0.094 wt% PG的利福昔明四元样品,和底部为喷雾干燥的利福昔明三元分散体。图73描绘含有0.063 wt% BHA的利福昔明四元样品的mDSC差示热分析图。图74描绘含有0.063 wt% BHT的利福昔明四元样品的mDSC差示热分析图。图75描绘含有0.094 wt% PG的利福昔明四元样品的mDSC差示热分析图。图76描绘利福昔明固体分散体粉末42.48% w/w与利福昔明混合物的碾压材料的XRPD图比较。顶部:利福昔明固体分散体粉末42.48% w/w ;底部:碾压的利福昔明混合物。图77描绘在狗中给 予不同形式后和2200 mg单一口服剂量后的制剂的利福昔明的药代动力学。图78描绘在狗中的利福昔明SDD。图79描绘商数研究设计。图80概述剂量递增/区域吸收研究，部分A剂量递增/剂量选择。图81描绘得自剂量递增研究的代表性主题数据。图82描绘得自剂量递增研究的代表性主题数据。图83描绘基于线性标度的平均剂量递增数据。图84描绘基于对数标度的平均剂量递增数据。图85描绘利福昔明SDD剂量递增研究的概述。图86为剂量/剂·型比较表。图87为剂量/剂型比较表。该表格根据系统性PK比较增加剂量时的SDD与目前的结晶制剂。详述
本文描述的实施方案涉及发现含有多种聚合物和聚合物浓度的利福昔明的新固体分散体形式。在一个实施方案中，考虑称为利福昔明(INN)的抗生素的一种更多种新固体分散体形式在制备用于口服或局部途径的药物制剂中的用途。例如，利福昔明的固体分散体形式用于产生包含利福昔明的固体分散体形式的药用组合物例如片剂或胶囊剂或微粒剂。用于产生利福昔明微粒剂的示例性方法阐述在实施例中。利福昔明微粒剂可被配制成为本文描述的药用组合物。本文描述的实施方案也涉及给予需要用抗生素治疗的受试者这样的药物制剂。本文提供含有多种聚合物和聚合物浓度的利福昔明的固体分散体形式。本文使用的术语“颗粒内控释剂”包括引起药用组合物例如微粒剂崩解从而释放活性成分例如利福昔明的物质。示例性的颗粒内控释剂包括崩解剂，例如交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和海藻酸钠。在一个实施方案中，颗粒内控释剂构成微粒剂的约2 wt%-约40 wt%、微粒剂的约5 wt%-约20 wt%、微粒剂的约8-15 wt%或约10 wt%。在另一个实施方案中,微粒剂包含表面活性剂,例如非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂构成微粒剂的约2 wt%-约10 wt%、微粒剂的约4 wt%-约8 wt%、微粒剂的约6-约7 wt%或微粒剂的约5.0 wt%0在另一个实施方案中，微粒剂包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂构成微粒剂的约0.1 wt%-约3 wt%、微粒剂的0.3 wt%-约2 wt%或微粒剂的约0.5 wt%-约I
Wt%o本文使用的术语“颗粒内”指的是驻于微粒剂中的组分。本文使用的术语“颗粒外”指的是不包含在微粒剂中的药用组合物的组分。本文使用的术语多晶型物偶尔用作关于利福昔明形式的通用术语，并且在上下文中包括利福昔明的盐、水合物、多晶型物共晶体和无定形形式。该用途取决于上下文并且对本领域技术人员将是显而易见的。本文使用的术语“约”，当用于涉及X-射线粉末衍射图峰位置时，指的是依例如所使用设备的校准、用于产生多晶形物的方法、结晶材料的老化等而定、依所使用的设备仪器而定的固有峰值变化性，。在这种情况下仪器的测量变化为约土 0.2度2- Θ。具有本公开益处的本领域技术人员应理解“约”在该上下文的使用。关于其它定义的参数例如含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶出速率(intrinsic dissolution rates)、温度和时间的术语“约”,表示在例如测量参数或获得参数方面的固有变化性。具有本公开益处的本领域技术人员应理解如通过使用单词约意味的参数变化性。本文使用的“类似的”，关于呈现与例如XRPD、IR、拉曼光谱、DSC、TGA、NMR, SSNMR等相似特性的形式时，表示多晶型物或共晶体可通过所述方法鉴别，并可在相似至基本相似的范围内，只要材料通过所述方法鉴定具有本领域技术人员(根据包括例如所使用的仪器、当日时间、湿度、季节、压力、室温等的实验变化)预期的变化性。本文使用的“利福昔明固体分散体”、“利福昔明三元分散体”、“利福昔明的固体分散体”、“固体分散体”、“利福昔明的固体分散体形式”、“SD”、“SDD”和“利福昔明的固体形式的分散体”打算具有同等含义，并包括利福昔明聚合物分散体组合物。这些组合物为XRPD无定形的，但是可区别于无定形利福昔明的XRPD。如在实施例和图中显示的那样，福昔明聚合物分散体组合物可在物理和化学上区别于无定形的利福昔明，包括不同的Tg、不同的XRPD曲线图和不同的溶出曲线图。本文使用的多晶型现象指的是出现以不同水合状态(例如一些化合物和复合物的性质)存在的单一化合物的不同晶形。因此，多晶型物为共有相同分子式的不同固体，然而每一种多晶型物可具有独特的物理性质。因此，单一化合物可造成多种多晶型物，其中每一种形式具有不同和独特的物理性质，例如溶解度曲线、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、可压实性和/或X-射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以变化，因此鉴定药用多晶型物的存在对于提供具有可预测的溶解度曲线的药物是必要的。合乎需要的是调查研究包括所有多晶型物的药物的所有固态形式，并且测定每一种多晶型物的稳定性、溶出度和流动性。化合物的多晶型物可通过X-射线衍射光谱和通过其它方法例如红外光谱法在实验室进行区别。对于多晶型物和多晶型物的药物应用的一般性综述参见G.M.Wall, Pharm Manuf.3, 33 (1986) ；J.K.Haleblian and ff.McCrone, J Pharm.Sc1.,58，911 (1969);和 J .K.Haleblian, J.Pharm.Sc1., 64，1269 (1975)，其全部通过引用结合到本文中。本文使用的“受试者”包括能够患有肠道障碍或可用利福昔明治疗的其它障碍或者可得益于给予本文描述的利福昔明固体分散体组合物的生物体，例如人和非人动物。术语“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿动物，例如小鼠，和非哺乳动物，例如非人灵长类动物，例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易感肠道障碍意味着包括处于发展肠道障碍感染的风险下的受试者，例如患有一种或多种免疫抑制的受试者、已经暴露于具有细菌感染的其它受试者、医生、护士、前往已知带有造成旅行者腹泻的细菌的偏远地区旅行的受试者、饮用大量损害肝脏的酒精的受试者、具有肝功能异常史的受试
去坐令寸ο词语“预防有效量”的组合物指的是利福昔明固体分散体制剂或者本文描述的在单或多剂量给予受试者时预防或治疗细菌感染有效的量。词语组合物的“治疗有效量”指的是在单或多剂量给予受试者时有效提供给受试者治疗益处的利福昔明固体分散体的量。在一个实施方案中，治疗益处为伤害或杀死细菌，或者延长患有这种肠道或皮肤障碍的受试者的生存性。在另一个实施方案中，治疗益处为抑制细菌感染或延长患有这种细菌感染的受试者的生存超出没有这种治疗下的预期的生存期。利福昔明在胃肠道中对引起感染性腹泻的局部胃肠道细菌(包括厌氧菌株)发挥广泛的抗菌活性。据报道利福昔明的特征为由于其化学和物理特性而可忽略不计的全身吸收(Pescombe J.J.et al.口服给予健康志愿者的利福昔明的药代动力学研究{pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thyvolunteers).1nt J Clin Pharmacol Res, 14_ (2)，51-56，(1994))。关于与利福昔明的治疗用途结合的可能发生的不良事件，具有特别相关性的是引起细菌对抗生素的抗药性。从这一观点来看，在本文公开的利福昔明形式的全身吸收方面发现的任何差异可为显著的，因为在亚抑菌浓度例如在0.1-1 μ g/ml范围内的利福昔明下，抗药性突变体的选择已经证明是可能的(Marchese A.et al.利福昔明、甲硝咕唑和万古霉素抑制艰难梭菌的体外活性和抵抗典型厌氧菌和需氧菌，包括产氨菌种的自发性耐药突变株的选择速率{In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin againstclostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistantmutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, includingammonia-producing species).Chemotherapy, 46(4), 253-266，(2000))。已经发现利福昔明的形式、制剂和组合物具有不同的体内生物利用度性质。因此，本文公开的多晶型物将用于制备具有用于治疗感染的不同特性的药物。这将使得能够产生明显具有不同吸收水平的利福昔明制剂，其Cmax值在约0.0 ng/ml-5.0 Pg/ml。这导致制备正经历治疗的受试者可忽略不计至显著吸收的利福昔明组合物。本文描述的一个实施方案为通过选择用于治疗受试者的适当的形式、制剂和/或组合物或其混合物调节利福昔明的治疗作用。例如，在侵入性细菌的情况下，可自本文公开的那些中选择最可生物利用的形式、制剂和/或组合物，而 在非侵入性病原体的情况下，可选择利福昔明的吸收较少的形式、制剂和/或组合物，因为它们对于正经历治疗的受试者可能更为安全。利福昔明的形式、制剂和/或组合物可决定溶解度，后者也可决定生物利用度。对于XRro分析，对独立制备的样品在不同仪器上与第三方测量相关的准确度和精密度可导致大于±0.1° 2Θ的变化性。对于d-空间列表，用于计算晶面间距(d-spacings)的波长为1.541874 A，此为Cu-Ka I和Cu-K a 2波长的加权平均数。对每一个晶面间距自USP推荐计算与晶面间距估测值相关的变化性，并提供于相应的数据表和峰值列表中。治疗方法
本文提供治疗、预防或减轻肠道相关障碍的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的利福昔明的一种或多种固体分散体组合物。肠道相关的障碍包括肠易激综合征、腹泻、微生物相关性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩氏病、憩室病、慢性胰腺炎、胰功能不全、肠炎、结肠炎、肝性脑病、轻症肝性脑病或结肠袋炎(pouchitis)中的一种或多种。对于特殊肠道障碍的治疗的时间长度将部分地取决于所述障碍。例如，旅游者腹泻可仅需要12-约72小时的治疗持续时间，而克罗恩氏病可需要约2天-3个月的治疗持续时间。利福昔明的剂量也应依疾病状态而变化。合适的剂量范围在下文提供。本文描述的多晶型物和共晶体(cocrystals)也可用于在疑似正暴露于生物战物质的受试者治疗或预防病理学。需要预防性治疗肠道障碍的那些受试者的鉴别完全处于本领域技术人员的能力和知识范围内。用于鉴别处于发展可通过本发明方法治疗的肠道障碍风险下的受试者的某些方法在医学领域被认识到，例如家族史、旅游史和预计的旅行计划、与受试者的疾病状态发展相关的风险因素的存在。本领域的临床医生可通过使用例如临床试验、身体检查和医疗/家族/旅游史易于鉴定这样的候选受试者。局部皮肤感染和阴道感染也可用本文描述的利福昔明组合物治疗。因此，本文描述了使用利福昔明的固体分散体组合物(SD利福昔明组合物)治疗阴道感染、耳部感染、肺部感染、牙周病症、酒渣鼻和其它皮肤感染和/或其它相关病症的方法。本文提供治疗阴道感染，特别是细菌性阴道病(vaginosis)的局部给予的阴道药用组合物，包括含有治疗有效量的SD利福昔明组合物，优选地在约50 mg-2500 mg之间的阴道泡沫剂和霜剂。本领域技术人员已知用于通过局部途径治疗阴道病理状况的药用组合物可有利地与SD利福昔明组合物一起使用。例如，阴道泡沫剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、胚珠(vaginosis)、胶囊剂、片剂和泡腾片剂可有效地用作含有SD利福昔明组合物的药用组合物，其可局部给予用于治疗包括细菌性阴道病的阴道感染。本文也提供使用SD利福昔明组合物治疗胃消化不良包括胃炎、胃十二指肠炎、窦性胃炎、窦性侵蚀、侵蚀性十二指肠炎和消化性溃疡的方法。这些病症可由幽门螺杆菌引起。可使用本领域技术人员对本公开用于口服给予药物的益处已知的药物制剂。本文提供用SD利福昔明组合物治疗耳部感染的方法。耳部感染包括外耳感染或者中耳和内耳感染。本文也提供使用SD利福昔明组合物治疗或预防吸入性肺炎和/或脓毒病的方法，包括在正经历酸抑制或正经历人工肠道喂养的患者经胃造口术/空肠造口术或经鼻/经口(naso/oro)胃管预防吸入性肺炎和/或脓毒病；在患有精神状态损害的患者，例如因为任何原因正经历麻醉或机械通气，处于吸入性肺炎高风险下的患者中预防吸入性肺炎。本文提供治疗或预防牙周病症包括齿菌斑、蛀牙(tooth decay)和齿龈炎的方法。本文提供治疗酒渣鼻的方法，酒渣鼻为涉及脸颊、鼻、下巴、前额或眼睑炎症的慢性皮肤病症。`药物制剂
实施方案也提供包含有效量的一种或多种SD利福昔明组合物、或者包含本文描述的利福昔明的SD形式的微粒剂(例如本文描述的和药学上可接受的载体)的药用组合物。在其它的实施方案中，有效量有效治疗细菌感染，例如小肠细菌过度生长、克罗恩氏病、肝性脑病、抗生素相关性结肠炎和/或憩室病。实施方案也提供包含有效量的利福昔明SD组合物的药用组合物。对于利福昔明治疗旅行者腹泻的用途的实例，参见Infante RM, Ericsson⑶，Zh1-Dong J, Ke S，Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL.,旅行者中的肠侵袭性大肠杆菌腹 写:对利福昔明疗法(的反应Enteroaggregative Escherichia coli Diarrheain Travelers: Response to Rifaximin Therapy).Clinical Gastroenterology andHepatology.2004; 2:135-138 ;和 Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D.,Zh1-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil.,Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D.用利福昔明对各种陆地的旅行者腹 写的疗法(Therapy of Travelers’ Diarrhea With Rifaximin on VariousContinents).The American Journal of Gastroenterology.2003 年 5 月，第 98 卷，第5期，其全部通过引用以其全文结合到本文中。用利福昔明治疗肝性脑病的实例，参见例如 N.Engl J Med.2010_362_1071_1081。实施方案也提供包含利福昔明SD组合物和药学上可接受的载体的药用组合物。药用组合物的实施方案进一步包含赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、颗粒内控释剂例如崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。一种组合物可被配制用于所选择的包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸、锭剂、干胶片、小丸和在密封包中的粉剂。例如，组合物可被配制用于局部使用，例如软膏剂、润发油、霜剂、凝胶剂和洗剂。在一个实施方案中，使用药学上可接受的制剂，例如在给予受试者药学上可接受的制剂后，提供给受试者持续或延迟传递SD利福昔明组合物至少2、4、6、8、10、12小时、24小时、36小时、48小时、I周、2周、3周或4周的药学上可接受的制剂，给予受试者利福昔明SD组合物。药学上可接受的制 剂可含有包含本文描述的利福昔明的微粒剂。在某些实施方案中，这些药用组合物适合于局部或口服给予受试者。在其它的实施方案中，如以下详细描述的那样，本文描述的药用组合物可被特别配制用于以固体或液体形式给予，包括适合于以下的那些形式:(I) 口服给予，例如浸液(水或非水溶液剂或混悬剂)、片剂、大丸剂(boluses)、粉剂、颗粒剂、糊剂；(2)非肠道给予，例如，作为例如无菌溶液剂或混悬剂经皮下、肌内或静脉内注射；(3)局部应用，例如作为应用于皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；或者(5)气溶胶，例如作为水性气溶胶、脂质体制剂或含有所述化合物的固体颗粒。短语“药学上可接受的”指的是本文提出的那些SD利福昔明组合物和共晶体、含有这样的化合物的组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组成或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，这样的材料参与从机体的一个器官或部分携带或转运本发明的化学物至机体的另一个器官或部分。每一种载体在与制剂的其它成分可适配并且对受试者无害的意义上优选地为“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；
(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；
(9)油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药用制剂的其它非毒性可适配的物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模制、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:(I)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。制备这些组合物的方法包括使SD利福昔明组合物或含有SD利福昔明组合物的微粒剂与载体和任选的一种或多种助剂或者结合在一起的步骤。通常，通过使SD利福昔明组合物与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和紧密地结合在一起，并且然后如果必要使产品加工成型来制备所述制剂。适合于口服给予的组合物可以胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式存在，或者作为以水或非水液体形式存在的溶液剂或混悬剂，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖衆齐IJ，或者作为糖锭剂(使用惰性基质，例如明胶或甘油，或者蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口水等存在，每一种含有预定量的作为活性成分的SD利福昔明组合物。化合物也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂给予。本文公开的利福昔明的SD组合物可有利地用于产生具有抗菌活性的药物制剂，含有利福昔明，用于口述和局部使用两者。用于口服使用的药物制剂含有与常用赋形剂一起的利福昔明的SD组合物，所述常用赋形剂包括例如稀释剂，例如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合剂，例如淀粉、明胶、糖类、纤维素衍生物、天然树胶和聚乙烯基吡咯烷酮；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶态二氧化硅；崩解剂，例如淀粉、纤维素、海藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色剂、矫味剂、崩解剂和甜味剂。本文描述的实施方案包括可经口服途径给予的SD利福昔明组合物，例如包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸、锭剂、干胶片、小丸和在密封于袋或其它容器中的粉剂
用于直肠或阴道给予的药用组合物可作为栓剂呈现，其可通过混合一种或多种SD利福昔明组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体进行制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且这样的赋形剂或载体在室温下为固体，但是在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中将融化，并释放活性物质。适合于阴道给予的组合物也包括含有本领域已知合适的此类载体的阴道栓剂、卫生棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。用于局部或经皮给予SD利福昔明组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性SD利福昔明组合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与可需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂除SD利福昔明组合物外，还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。粉剂和喷 雾剂除SD利福昔明组合物外还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
SD利福昔明组合物或者可经气溶胶给予。这通过制备水性气溶胶、脂质体制剂或含有所述化合物的固体颗粒实现。可使用非水性(例如碳氟化合物抛射剂)混悬剂。声波喷雾器为优选的，因为它们使药物暴露于剪切力达到最小，这种剪切力可导致化合物的降解。水性气溶胶例如通过配制药物与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起的水溶液或混旋体进行制备。载体和稳定剂随着具体化合物的要求变化，但是通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白质象血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常自等渗溶液制备。经皮贴剂增加向身体提供SD利福昔明组合物的控制传递的有利条件。这样的剂型可通过把药物溶解或分散于合适的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加活性成分跨皮肤的流动。这种流动的速率可通过或者提供速率控制膜或者把活性成分分散于聚合物基质或凝胶中进行控制。眼科制剂、眼药膏、粉剂、溶液剂等也考虑处于本发明的范围内。适合于非肠道给予的药用组合物可包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，或者可在临用前重新构成为无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末组合的一种或多种SD利福昔明组合物，所述组合物可含有抗氧化剂、缓冲齐U、抑菌剂、使得制剂与打算的接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。可用于药用组合物的合适的水性和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油例如橄榄油、和注射用有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料例如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持要求的粒度，和通过使用表面活性剂 ，可保持适当的流动性。当SD利福昔明组合物作为药物给予人和动物时，它们可本身或者作为含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1-99.5% (更优选地0.5-90%)的活性成分的药用组合物给予。不管所选择的给予途径，SD利福昔明组合物通过本领域技术人员已知的方法配制成为药学上可接受的剂型。药用组合物中活性成分给予的实际剂量水平和时程可以变化，以使得到对具体受试者、组合物和给予方式有效获得要求的治疗反应，而对受试者无毒性的一定量的活性成分。示例性的剂量范围为25-3000 mg每天。其它剂量包括例如600 mg/天、1100 mg/天和1650 mg/天。其它示例性的剂量包括例如1000 mg/天、1500 mg/天、500 mg-约1800 mg/天之间或者期间的任何数值。本文公开的SD利福昔明组合物的优选剂量为受试者可耐受而不出现严重副作用的最大剂量。优选地，SD利福昔明组合物以约I mg-约200 mg每千克体重、约10-约100mg/kg或约40 mg-约80 mg/kg体重的浓度给予。以上列举数值的范围中间也打算成为范围部分。例如，剂量可在50 mg-约2000 mg/天范围内。在联合疗法治疗中，其它药物经常规方法给予哺乳动物(例如人，男性或女性)。药物可以单剂型或以分开的各剂型给予。其它治疗剂的有效量为本领域技术人员熟知的。然而，其很好地处于技术人员确定其它治疗剂的最佳有效量范围的知识范围内。在其中给予动物另一种治疗剂的实施方案中，利福昔明SD组合物的有效量少于假如不给予其它治疗剂的其有效量。在另一个实施方案中，常规药物的有效量少于假如不给予利福昔明SD组合物的其有效量。这样，与两者中任何一种药物的高剂量有关的不期望的副作用可减至最小。其它潜在优势(包括但不限于改进给药方案和/或降低药物成本)对本领域技术人员而言将是显而易见的。在各种实施方案中，疗法(例如预防或治疗剂)被给予相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔I小时、以相隔约I小时、以相隔约1-约2小时、以相隔约2小时-约3小时、以相隔约3小时-约4小时、以相隔约4小时-约5小时、以相隔约5小时-约6小时、以相隔约6小时-约7小时、以相隔约7小时-约8小时、以相隔约8小时-约9小时、以相隔约9小时-约10小时、以相隔约10小时-约11小时、以相隔约11小时-约12小时、以相隔约12小时-约18小时、相隔18小时-24小时、相隔24小时-36小时、相隔36小时-48小时、相隔48小时-52小时、相隔52小时-60小时、相隔60小时-72小时、相隔72小时-84小时、相隔84小时-96小时或者相隔96小时-120小时。在优选的实施方案中，在相同的受试者访问内给予两种或更多种疗法。在某些实施方案中，一种或多种化合物和一种或多种其它疗法(例如预防或治疗齐IJ)被周期性给予。周期疗法包括给予第一种疗法(例如第一种预防或治疗剂)一段时间，随后给予第二种疗 法(例如第二种预防或治疗剂)一段时间，任选地，随后给予第三种疗法(例如预防或治疗剂)一段时间等等，并且重复这种依序给予，即周期循环，以减少对其中一种疗法出现抗药性，避免或减少其中一种疗法的副作用，和/或改善疗法的效力。在某些实施方案中，可重复给予相同的化合物，并且这种给予可相隔至少I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它的实施方案中，可重复给予除SD利福昔明组合物外的相同疗法(例如预防或治疗剂)，并且这种给予可相隔至少I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。某些适应症可能需要更长的治疗时间。例如，旅行者腹泻治疗可仅持续约12小时-约72小时之间，而克罗恩氏病的治疗可为约I天-约3个月之间。肝性脑病的治疗可为例如受试者寿命的剩余部分。IBS的治疗可间歇地每次数周或数月或者为受试者寿命的剩余部分。组合物和制剂
利福昔明固体分散体、包含SD利福昔明的药用组合物或包含利福昔明固体分散体的微粒剂可自例如包括以下的聚合物制备:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等级HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)。利福昔明固体分散体组合物包含例如 10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、85:15 和90:10 (利福昔明/聚合物，按重量计)。优选的固体分散体包含25:75、50:50和75:25(利福昔明/聚合物，按重量计)。除了利福昔明和聚合物外，固体分散体也可包含表面活性剂，例如非离子型表面活性剂多元醇。制剂的一个实例包含约50:50 (w/w)利福昔明:HPMC_AS MG，含有约2 wt% -约
10wt%之间的非离子型表面活性剂多元醇,例如Pluronic F-127。制剂的一个实例包含50:50 (w/w)利福昔明:HPMC-AS MG，含有约5.9 wt%的非离子型表面活性剂多元醇，例如Pluronic F-127。喷雾干燥的利福昔明三元分散体(50:50(w/w)利福昔明:HPMC-AS MG，含有5.9 wt% Pluronic F-127)与10界七％交联羧甲基纤维素钠混合，然后填充到明胶胶囊中。每一粒胶囊含有275 mg的利福昔明并且掺混制剂为85:5:10的50:50 (w/w)利福昔明:HPMC_AS MG: Pluronic:交联羧甲基纤维素钠(以总固体计算)。包含SD利福昔明的微粒剂和药用组合物的其它实例描述于实施例中。为了形成利福昔明固体分散体，组分例如利福昔明、聚合物和甲醇被混合并然后喷雾干燥。示例性的条件概述于表9和以下概述的程序和实施例3和4中。示例性的喷雾干燥工艺参数包括例如:
喷雾干燥器一例如PSD I ；
单或多-流体喷嘴:例如2个流体Niro喷嘴；
喷口一 0.1-10 mm ;
进气温度-75-150±5°C ；
加工气流(mm H2O) - 20-70，优选为44 ；
雾化气体压力一 0.7-1巴；
进料速度一 2-7 kg/Hr ；
出口温度一30-70 ±3°C ；
溶液温度一 20- 50°C ;和
喷雾干燥后在20-60°C下真空干燥约2-约72小时之间。制品
另一个实施方案包括制品，所述制品包含例如容纳与印制标签用法说明组合的适合于口服或局部给予利福昔明的利福昔明SD药用组合物的容器，用法说明提供具体剂型应何时与食物一起给予和其应何时空腹服用的讨论。示例性的剂型和给予方案在下文描述。组合物应包含于能够容纳和分配剂型的任何合适的容器中，并且容器不与组合物明显地相互作用和进一步与合适的标签物理相关。标签用法说明应符合上文描述的治疗方法。标签可与容器通过保持两者物理接近的任何手段联合，通过非限制性实例，它们两者可包含在包装材料例如箱或热缩塑料包(plastic shrink wra)中，或者可与例如用不遮掩标签用法说明的胶水或其它粘结或容纳手段粘结于容器的用法说明联合。另一方面为包含含有药用组合物的容器的制品，所述药用组合物包含SD利福昔明组合物或制剂，其中所述容器优选地容纳以单位剂型存在的利福昔明组合物，并且与印制标签用法说明联合，后者建议当药用组合物与食物一起或不一起服用时的不同吸收。也提供包装的组合物，并且所述组合物可包含治疗有效量的利福昔明。利福昔明SD组合物和药学上可接受的载体或稀释剂，其中组合物被配制用于治疗患有或易感肠道障碍的受试者，并与用法说明一起包装以治疗患有或易感肠道障碍的受试者。本文也提供药剂盒，例如用于在受试者治疗肠道障碍的药剂盒。药剂盒可含有例如利福昔明的一种或多种固体分散体形式和使用说明。使用说明可含有禁用信息、剂量信息、储存信息等。也提供包装的组合物，并且所述组合物可包含治疗有效量的SD利福昔明组合物和药学上可接受的载体或稀释剂，其中组合物被配制用于治疗患有或易感肠道障碍的受试者，并与用法说明一起包装以治疗患有或易感肠道障碍的受试者。
本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应构成进一步的限制。遍及该申请列举的所有图表和所有参考文献、专利和发表的专利申请的内容，以及附图，明确地通过引用以其全部结合到本文中。
实施例利福昔明的化学结构以下显示于图1中。实施例1.利福昔明的固体分散体
各种聚合物与利福昔明配制为以小规模Γ ig)经甲醇和喷雾干燥制备的固体。使用聚合物，包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等级HG和MG以及聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)。固体具有25:75、50:50和75:25 (利福昔明/聚合物，按重量计)的组成。所产生的样品在制备后于偏光显微镜下进行观察并用XRro进行表征。结果包含在表1-表5中。对于任何一种样品没有观察到双折射和消光(B/E)，表明得到没有晶序的固体。经目测这些样品的XRPD图显然没有锐锋，符合非晶材料，如在图2 (含有PVP K-90)、图 7 (含有 HPMC-P)、图 12 (含有 HMPC-AS HG)、图 12 (含有 HMPC-AS MG)和图 17 (含有Eudragit L100-55)中显示的那样。材料经mDSC进行表征，此时具有单一玻璃化转变温度(Tg)的外观，对非晶完全混溶分散体提供支持。用PVP K-90制 备的所有分散体分别在约185°C (图3，25:75 w/w),193°C (图4，50:50 w/w)和197°C (图5，75:25)下呈现单一明显的Tg。每一种分散体在Tg下的热容(ACp)变化为约0.3 J/g *°C。在每一种利福昔明/PVP K-90分散体观察到集中在约78°C、59°C和61°C的不可逆吸热，这很可能是由于材料中的残留溶剂造成。从图6可见，利福昔明/PVP K-90分散体的Tg随着利福昔明浓度增加而增加，这是由于利福昔明(199°C)比PVP K-90 (174°C )的Tg更高。单一 Tg的证据可提示，分散体的组分紧密混合或混溶。用其它聚合物制备的分散体也呈现单一明显的Tg，作为使热流信号换向(reversing)中经mDSC显示的阶跃变化。用HPMC-P制备的分散体分别在153 °C (图8，25:75 w/w)、161 °C (图 9，50:50 w/w)和 174°C (图 10，75:25 w/w)下呈现 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 为约 0.4 J/g *°C。对于HPMC-AS HG，分散体分别在 137°C (图 13，25:75 w/w) ,154°C (图 14，50:50 w/w)和 177°C (图 15，75:25 w/w)下呈现 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 为约 0.4 或 0.3 J/
g℃对于HPMC-AS MG，分散体分别在 140°C (图 18，25:75 w/w) ,159 °C (图 19，50:50 w/w)和 177°C (图 10，75:25 w/w)下呈现 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 为约 0.4 或 0.3 J/
g.℃用Eudragit L100-55制备的分散体在分别141°C下呈现Tg，ACp为约0.5 J/g °C (图 23，25:75 界/^)，在1591:下呈现丁8，厶〇？为约0.3 1^.!:(图 24，50:50 w/w)，和在 176°C 下呈现 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 为约 0.2 J/g *°C (图 25，75:25 w/w)。类似地，如在图11 (含有HPMC-P)、图16 (含有HPMC-AS HG)、图21 (含有HPMC-ASMG)和图26 (含有Eudragit L100-55)中显示的那样，每一组利福昔明/聚合物分散体的材料的Tg由于利福昔明的较闻Tg而随着利福昔明浓度的增加而增加。物理稳定性评价
在水溶液的应力状态下，于不同的生物相关条件下，包括在37°C下的0.1N HCl溶液和在37°C下的pH 6.5 FASSIF缓冲液、升高的温度/相对湿度(40°C/75% RH)和升高的温度/干燥(60°C)，进行利福昔明/聚合物分散体的物理稳定性评价。X-射线无定形利福昔明-唯一自甲醇通过喷雾干燥制备的样品，也在相同条件下被经受应力用于比较。于37 °C下在0.1N HCl溶液经受应力
为了评价样品在保持于37°C下的0.1N HCl溶液中的物理稳定性，在包括0、6和24小时的不同时间点使用偏振光进行观察并获得显微图像，如在表6中概述的那样。基于不存在双折射粒子，当样品用PLM进行观察时，用HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制备的分散体在这种特定的应力状态下呈现最高的物理稳定性。在0、6和24小时，于37°C下，在0.1N HCl溶液经受应力的x_射线无定形利福昔明显示在6小时观察到的双折射/消光的证据，表明发生材料的透明消失。在6小时结晶以25:75和50:50 (w/w)的组成存在的样品、在24小时内结晶以75:25 (w/w)组成存在的样品，尽管没有证据表明在6小时或者更早期观察到结晶。利福昔明/PVP K-90分散体在0.1N HCl溶液中的稳定性随着PVP K-90浓度的增加而降低可能是由于PVP K-90在溶液中的高溶解度。在t = O小时对用HPMC-P制备的分散体观察到没有双折射/消光的不规则聚集体，t = O小时为刚好向固体加入0.1N HCl溶液的初始时间点。24小时后，以25:75和50:50 (w/w)的组成存在 的样品依然为非双折射的聚集体，表明在所检查的条件下没有发生透明消失。在6小时对75:25 (w/w)组成的样品观察到结晶的证据。在24小时后对所有用HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制备的分散体没有观察到双折射/消光，提示这些样品在暴露于0.1N HCl溶液24小时时抗透明消失。对于用Eudragit L100-55制备的分散体，在暴露于0.1N HCl溶液24小时时，仅在以50:50 (w/w)组成存在的样品中观察到具有消光的双折射粒子。认为对于25:75和75:25 (w/w)组成的分散体，没有观察到结晶的证据，不知这种双折射由一些异物引起还是由表明发生透明消失的结晶固体引起。于37°C下在pH 6.5 FASSIF缓冲液经受应力
也在保持于37°C下的pH 6.5 FASSIF缓冲液中实施所制备分散体的物理稳定性评价。X-射线无定形利福昔明材料也在相同条件下被经受应力用于比较。PLM观察结果表明，自HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制备的分散体在这种应力状态下呈现最高的物理稳定性。χ-射线无定形利福昔明一在6小时内结晶的唯一材料，所有的利福昔明/PVP Κ-90分散体都是如此。对于用HPMC-P制备的分散体，在6小时内，在以50:50和75:25 (w/w)组成存在的样品中观察到具有消光的双折射粒子，表明材料发生透明消失。24小时后，在25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体材料中没有观察到任何双折射/消光的。24小时后，对用HPMC-ASHG和HPMC-AS MG制备的所有分散体没有观察到双折射/消光，提示这些样品在暴露于pH6.5 FASSIF缓冲液24小时时抗透明消失。以50:50和75:25 (w/w)组成存在的利福昔明/Eudragit L100-55分散体用6小时结晶，而24小时后，在以25:75 (w/w)组成存在的样品中没有观察到结晶的证据。在40°C /75% RH条件下经受应力
包括所有分散体和X-射线无定形利福昔明-唯一材料的样品，基于使用偏振光的显微镜的观察结果，被评价表明存在结晶的证据。每一种样品在40°C/75% RH条件下经受应力7天后依然为没有双折射/消光的不规则聚集体。对包括25:75(w/w)利福昔明/HPMC_P、75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG、75:25(w/w)利福昔明/HPMC-AS MG和25:75 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55的所选择的样品实施调制式DSC分析，以检查在暴露于40°C /75% RH 7天后存在相分离的证据。所有样品分别在约 148°C (图 27，25:75 (w/w) HPMC-P)、177°C (图 28，75:25 (w/w) HPMC-ASHG) U52°C (图 29，75:25 (w/w) HPMC-AS MG)和 14(TC (图 30，25:75 (w/w) EudragitL100-55)下呈现单一明显的Tg，表明每一种分散体的组分在经受应力后依然紧密混溶。尽管使用用手动针孔卷曲的DSC盘，仍可自不可逆的热流信号观察到在加热时自样品释放水分。在60°C /干燥条件下经受应力
所有的分散体和X-射线无定形利福昔明-唯一材料，也在60°c /干燥条件下被经受应力7天，并基于使用偏振光的显微镜的观察结果，被评价表明存在结晶的证据。每一种样品在该条件下经受应力7天后依然为没有双折射/消光的不规则聚集体。经喷雾干燥的利福昔明固体分散体
基于来自筛选的实验结果，HPMC-AS MG和HPMC-P被用于经喷雾干燥以克规模制备另外量的固体分散体。用于加工处理的操作参数呈现于表9中。基于目测，两种分散体根据XRPD为χ-射线无定形的(图31和图36)。50:50 (w/w)利福昔明/HPM`C-AS MG分散体的表征
加载HPMC-AS MG的50% API的表征和结果概述于表10中。样品基于高分辨XRPD为χ-射线无定形的。自mDSC中使热流信号换向的明显阶跃变化观察到在约154°C的单一 Tg，热容变化为0.4 J/ gV。在约39°C观察到不可逆的吸热，这可能是由于材料中的残留溶剂造成(图32)。实施TG-1R分析以测定加热时的挥发物含量。对于这种材料的TGA数据显示在图34中。直到 100°C存在0.5%失重。相应于与以20°C /分钟加热时由固体释放的挥发物相关的整体IR强度的Gram-Schmidt图显示在图33中。在I分钟后所释放挥发物的强度急剧增加，在 11.5分钟时最大。瀑布图(图34)和联用IR光谱(图35)显示直到"8分钟时水分流失，然后是甲醇和一些未知的挥发物。这与TAG中斜率的戏剧性变化一致，并可表明材料分解。25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散体的表征
加载HPMC-P的分散体的25% API的表征和结果概述于表11中。固体基于高分辨XRPD为χ-射线无定形的(图36)。根据mDSC，自使热流信号换向的明显阶跃变化，在约152°C存在单一 Tg。热容变化为0.4 J/ gV (图37)。在约46°C观察到不可逆的吸热，这可能是由于材料中的残留溶剂造成。在加热时产生的挥发物经TG-1R分析。至100°C时样品的总失重为约1.5 wt%，并且斜率的戏剧性变化发生在约178°C (图38)。Gram-Schmidt图(图39)显示，在分钟后加热时强度小幅增加，随后直到、分钟强度变化可忽略不计。然后可观察到强度的戏剧性变化，在 11分钟时最大，随后在高于 12分钟时为强度的最终增加。如在瀑布图(图39)所见的那样，在整个加热期间释放一些挥发物(数据显示在图40中，在不同时间点使用联用IR光谱作为实例)。样品在整个加热期间释放水和在、分钟后释放甲醇。通过多元混合物分析的分散体混溶性研究
对于通过喷雾干燥制备的利福昔明/HPMC-AS MG分散体，使用XRPD数据实施多元混合物分析，以检查组分的物理状态和检查混溶性的证据。用MATLAB (v7.6.0)和矫正器(Unscrambler) (v 9.8)进行分析，并且不在cGMP指南下进行。所有样品的XRPD图用其校正的基线截断，并在分析之前使单位面积标准化。预先具有的XRPD图显示在图41中。在分析中，利福昔明和HPMC-AS MG被假定为分开的相(无混溶性)，并且每一种样品中利福昔明和HPMC-AS MG的组成基于该假设进行估测。如在图42中显示的那样，基于纯的单独相估测的利福昔明与HPMC-AS MG的比率与样品实际组成不一致，尤其是对于具有高组成HPMC-AS MG (低利福昔明加载)的样品。而且，产生与利福昔明(图44)和HPMC-ASMG (图45)的实际实验XRPD图相比较，基于各分开的相的假设对利福昔明和HPMC-AS MG计算的XRPD图(图43)。尽管计算的利福昔明图与其实验图相似，但是计算的HPMC-AS MG图截然不同于其实验图。两种结果提示，利福昔明和HPMC-AS MG不是分开的相，而是在分散体中可混溶的。这种估测和实际组成的差别可能是由于利福昔明和HPMC-AS MG之间的相互作用。表1.经喷雾干燥的利福昔明/PVP K-90的固体分散体试验
权利要求
1.一种利福昔明的固体分散体形式。
2.依据权利要求1的形式，其中利福昔明的固体分散体形式的特征为与图2、7、12、17、22,31和36的XRPDs中的一个或多个基本上相似的XRPD。
3.依据权利要求1的形式，其中利福昔明的固体分散体形式的特征为与图3-6、8-11、13-16、18-21、23-26、27-30和32基本上相似的差示热分析图。
4.依据权利要求1的形式，其中所述形式具有单一玻璃化转变温度(Tg)的外观。
5.依据权利要求1的形式，其中一种形式的Tg随着利福昔明浓度的增加而增加。
6.依据权利要求1的形式，其中一种形式在70°C/75%RH下经受应力I周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。
7.依据权利要求1的形式，其中一种形式在70°C/75%RH下经受应力3周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。
8.依据权利要求1的形式，其中一种形式在70°C/75%RH下经受应力6周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。
9.依据权利要求1的形式，其中一种形式在70°C/75%RH下经受应力12周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。
10.一种微粒剂，所述微粒剂包含如在权利要求1-9的任何一项中描述的利福昔明的固体分散体形式。
11.依据权利要求10的微粒剂，所述微粒剂进一步包含聚合物。
12.依据权利要求11的微粒剂，其中所述聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等级HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一种或多种。
13.依据权利要求12的微粒剂，其中所述微粒剂包含25-75%的聚合物。
14.依据权利要求13的微粒剂，其中所述微粒剂包含40-60%的聚合物。
15.依据权利要求14的微粒剂，其中所述微粒剂包含40-50%的聚合物。
16.依据权利要求15的微粒剂，其中所述微粒剂包含42-44%的聚合物。
17.依据权利要求11的微粒剂，其中所述微粒剂包含等量的利福昔明和聚合物。
18.依据权利要求10的微粒剂，所述微粒剂进一步包含颗粒内控释剂。
19.依据权利要求18的微粒剂,其中所述颗粒内控释剂构成微粒剂的约2wt%-约40Wt%。
20.依据权利要求19的微粒剂，其中所述颗粒内控释剂构成微粒剂的约5wt%-约20wt%。
21.依据权利要求20的微粒剂，其中所述颗粒内控释剂构成所述制剂的约10wt%0
22.依据权利要求18的微粒剂，其中所述颗粒内控释剂包含药学上可接受的赋形剂。
23.依据权利要求22的微粒剂，其中所述颗粒内控释剂包含药学上可接受的赋形剂、崩解剂、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和海藻酸钠。
24.依据权利要求10的微粒剂，所述微粒剂进一步包含表面活性剂。
25.依据权利要求24的微粒剂，其中所述表面活性剂为非离子型的。
26.依据权利要求25的微粒剂，其中所述非离子型表面活性剂构成微粒剂的约2wt%-约 10 wt%0
27.依据权利要求26的微粒剂，其中所述非离子型表面活性剂构成微粒剂的约4wt%-约 8 wt%0
28.依据权利要求27的微粒剂，其中所述非离子型表面活性剂构成微粒剂的约5.0wt%。
29.依据权利要求24的微粒剂，其中所述非离子型表面活性剂包含泊洛沙姆。
30.依据权利要求25的微粒剂，其中所述泊洛沙姆包含泊洛沙姆407。
31.依据权利要求10的微粒剂,所述微粒剂进一步包含抗氧化剂。
32.依据权利要求31的微粒剂，其中所述抗氧化剂选自丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)。
33.依据权利要求31的微粒剂,其中所述抗氧化剂构成微粒剂的约0.1 wt%-约3 wt%。
34.依据权利要求31的微粒剂,其中所述抗氧化剂构成微粒剂的约0.5 wt%-约I wt%。
35.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求10-34中任何一项的微粒剂。
36.依据权利要求35的药用组合物，所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
37.依据权利要求35的药用组合物，其中所述组合物包括片剂或胶囊剂。
38.依据权利要求37的药用组合物，其中所述药用组合物包含崩解剂。
39.一种药用组合物，所述组合物包含SD利福昔明、聚合物、表面活性剂和控释剂。
40.依据权利要求39的药用组合物，所述组合物包含SD利福昔明、HPMC-AS、pluronicF127和交联羧甲基纤维素Na (CS)。
41.依据权利要求39的药用组合物，其中所述药用组合物为片剂或丸剂。
42.依据权利要求39的药用组合物，所述组合物进一步包含填充剂、助流剂或润滑剂。
43.依据权利要求40-42中任何一项的药用组合物，其中所述组合物包含在表37中列出的组分比例。
44.一种用于产生利福昔明的固体分散体的方法，所述方法包括: 制备甲醇、利福昔明、聚合物和表面活性剂的浆料； 喷雾干燥所述浆料。
45.一种用于产生利福昔明的固体分散体的方法，所述方法包括: 制备甲醇、利福昔明、HPMC-AS MG和泊洛沙姆407的浆料；和 喷雾干燥所述浆料。
46.一种用于产生利福昔明的固体分散体形式的方法，所述方法 包括在表1、5或9中列出的一种或多种方法。
全文摘要
本发明涉及包含利福昔明的固体分散体的新的利福昔明形式，制备它们的方法和涉及其在药物制剂和治疗方法中的用途。
文档编号C07D498/00GK103228662SQ201180043828
公开日2013年7月31日 申请日期2011年7月12日 优先权日2010年7月12日
发明者J.塞尔博, J.滕, M.A.卡比尔, P.戈登 申请人:萨利克斯药品有限公司