专利名称：非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制作方法
非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物
技术领域：
本发明涉及一种用于(IR' 4R*, 5S*, 6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性制备的新颖方法，该化合物即为式(II)化合物，可随后进一步转化
为式⑴化合物:
权利要求
1.一种合成(1( 4R*, 5S*, 6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛_2_酮化合物的方法，该化合物即为式(II)化合物:
2.如权利要求1的方法，其中该方法在不存在手性碱的情况下在以下条件下进行: 在非手性碱存在下； 或在不存在碱的情况下。
3.如权利要求1或2的方法，其中该方法在非手性碱存在下进行。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该非手性碱为非手性含N碱。
5.如权利要求4的方法，其中该非手性含N碱选自=NR1R2R3,其中R1、R2及R3独立地表示烷基；1，4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷；1，8- 二氮杂双环[5.4.0] i^一 -7-烯；1，5- 二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯；及吡啶，其中该吡啶未经取代或经甲基单取代、双取代或三取代。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中该方法在对映异构性增浓的D-脯胺酸或L-脯胺酸存在下进行。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中该方法在芳族溶剂或醚溶剂存在下进行。
8.如权利要求2至7中任一项的方法，其中该非手性含N碱以相对于2-环己烯-1-酮为约0.1当量至0.5当量的量存在。
9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中脯胺酸以相对于2-环己烯-1-酮为约0.05当量至0.5当量的量存在。
10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该式Ar-CH2-CHO的化合物以相对于2-环己烯-1-酮为约I当量至2当量的量存在。
11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该溶剂以相对于2-环己烯-1-酮为约5至7体积的量存在。
12.如权利要求1至11中任一项的方法,其中该反应混合物的pH值为约8至10。
13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中该藉由固体-液体分离方法从该反应混合物的分离系如下达成: 藉由在反应温度下过滤沉淀产物；或藉由 · 1.使该反应混合物冷却至低于反应温度的温度，及 · 2.过滤该沉淀产物。
14.如权利要求1至13中任一项的方法，其中该式(II)化合物进一步转化为式(I)化合物:身。
15.如权利要求14的方法，其中式(V)化合物:
16.一种式(V)化合物，其具有相对构型(IR*，2S*，3S*，4R*):
17.如权利要求16的化合物，其选自:甲烷磺酸(lR，2S，3S，4R)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯；&rac-甲烷磺酸(IR*，2S*，3S*，4R*)-6-侧氧基-3-苯基双环[2.2.2]辛-2-基酯。
全文摘要
本发明涉及一种用于(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性制备的新颖方法，该化合物即为式(II)化合物，可随后进一步转化为式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物式(I)式(II)。本发明进一步涉及新颖的甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-侧氧基(oxo)-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯化合物，该化合物为式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的制备中适用的中间物。
文档编号C07C305/20GK103153947SQ201180047343
公开日2013年6月12日 申请日期2011年10月19日 优先权日2010年10月20日
发明者斯黛芬·阿波勒, 雅克-亚丽克西斯·富内尔 申请人:埃科特莱茵药品有限公司