专利名称：噁唑及异噁唑钙释放激活的钙调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗、预防、监控(management)和/或减轻与钙释放激活的钙(CRAC)通道的调节相关的疾病、失调(disorder)、综合症或病症(condition)的严重性的杂环化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物。本发明还涉及治疗、预防、监控和/或减轻与CRAC通道的调节相关的疾病、失调、综合症或病症的严重性的方法。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。
背景技术：
炎症是身体对感染、疼痛或损伤的应答；其中，应答于这些刺激中的任何刺激，身体的免疫细胞被激活。炎症不仅在免疫细胞的许多疾病(例如过敏、哮喘、关节炎、皮炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮)中起着·关键的作用，而且在器官移植、糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、炎症和/或肠易激综合症(Di Sabatino et.al.，J.1mmunol.，183，3454-3462，2009)、牛皮癣、癌症中也起着关键的作用。对病原体或损伤的初始炎症反应是必要和需要的以对抗感染或愈合伤口，但持续性或持久性炎症可导致特征为产生如上述的炎性细胞因子的任何慢性失调。炎症的特征是产生对不同疾病中发挥的作用负一定责任的不同的细胞因子，例如IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、IL-17、IL-21、IL-23、IL_28、TNF_ Y、IFN-α 等。任何可调节这些细胞因子的产生的药物将有助于减轻疾病的症状并还可治愈该疾病。已表明Ca+2信号对于在不同类型细胞中的多种细胞功能是必要的，包括在免疫系统细胞中的分化、效应物功能和基因转录以及调节经过钙调磷酸酶和激活T细胞核因子(NFAT)的细胞因子信令转导通路。在免疫细胞中，已表明持续的Ca+2涌入对于完全和长久的激活钙调磷酸酶-NFAT通路是必需的,对于细胞因子的产生是必要的。诸如T细胞抗原受体(TCR)、B细胞抗原受体(BCR)和Fe受体(FcR)等受体在肥大细胞、巨噬细胞和NK细胞上的啮合(engagement)引起酪氨酸磷酸化和激活磷脂酶C-Y (PLC-Y)0 PLC-γ将磷脂酰肌醇_3，4-二磷酸酯(PIP2)水解为第二信使，肌醇-1，4，5-三磷酸酯(IP3)和二酰甘油(DAG)。在内质网(ER)的膜中IP3结合到IP3受体(IP3R)并诱导释放存储在细胞质中的ER Ca+2。内质网中Ca+2浓度降低诱导经过质膜Ca+2通道的钙池操纵的钙进入(SOCE)。经过高度Ca+2选择性的Ca+2释放-激活Ca+2 (下文中，CRAC)通道的SOCE构成在T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其他类型细胞中细胞内 Ca+2 进入的主要通路(Parekh andPutney, Physiol.Rev.,85,757-810,2005)。CRAC通道由两类蛋白质组成，其中一类蛋白质的功能是在ER-基质相互作用分子(STIM)-1和STIM-2中检测Ca+2含量，而另一类蛋白质是成孔蛋白质-Orail、Orai2和Orai30 STIM蛋白质是其N-末端朝向细胞腔并包含EF-手性Ca+2结合特征序列的位于ER膜上的单跨膜蛋白质。从ER中的Ca+2耗减导致Ca+2从SHM中解离，这导致促进SHM分子低聚化和迁移的构象变化以紧密对抗ER-质膜接合处。在接合处，STIM低聚物与Orai蛋白质相互作用。在静止细胞中，Orai通道横跨质膜分散，并且在从存储池中耗减Ca+2时，它们聚集在SHM斑点(punctae)附近。最终细胞内Ca+2浓度的增加激活钙调磷酸酶-NFAT通路。NFAT激活包括诸如IL-2等细胞因子基因以及诸如AP-1、NF κ B和Foxp3等其他转录因子的几种基因的转录(Fahmer et.al.，Tmmun0.Rev.,231,99-112,2009)。文献中已有报道CRAC通道在诸如过敏、炎性肠道疾病、血栓形成和乳腺癌等不同疾病中的作用(Parekh, Nat.Rev.，9，399-410，2010)。本领域内已报道SHMl和Orail在体外肿瘤细胞的迁移和体内肿瘤的转移中是必需的。因此，在肿瘤转移中钙池操纵的Ca+2进入的参与使SHMl和Orail蛋白质成为癌症治疗的潜在靶体(Yang et.al.,Cancer Cell,15，124-134，2009)。关于癌症中CRAC通道的参与的其他可提供的文献是Abeele et.al.，Cancer Cell,1,169-179,2002, Motiani et al., J.Biol.Chem.,285 ；25,19173-19183,2010。最近的文献报道了 SHMl和ORAIl在小鼠体内胶原蛋白依赖性动脉血栓形成中的作用，以及在保护不受胶原蛋白依赖性动脉血栓形成和脑梗塞侵袭中的缺陷(Varga-Szaboet.al., J.Exp.Med.,205,1583-1591, 2008 ；Braun et.al., Blood,113,2056-2063, 2009)。在血栓形成中SHMl-Orail介导的SOCE的作用使得Orail成为治疗血栓和相关病症的潜在靶体(Gillo et.al.，JBC，285 ;31，23629-23638，2010)。因为已表明Orai孔通道蛋白质对于由在免疫细胞上抗原与细胞受体结合诱导的信号传输是必要的，正如上文所述，潜在的Orai相互作用药物将能够调节信令(signaling)，从而影响炎性病症、癌症、过敏性失调、免疫失调、类风湿性关节炎、心血管疾病、血小板病、动脉和/或静脉血栓形成及相关联的或相关的病症中涉及的细胞因子的分泌，这些疾病可得益于本文所述化合物的CRAC通道调节性质。
本领域中已报道了几种化合物作为CRAC通道调节剂。例如，专利申请公开 W02005009954、W02006081391、W02006083477、W02007089904、W02009017819、W02010039238, W02007087429、W02007087441 和 W02007087442 公开了用于调节 CRAC 通道的取代的联芳基化合物。专利申请公开W02009076454、W02010027875、W02006081389、W02005009539、W02005009954, W02006034402, W02009035818, US20100152241, W02010025295,W02011034962公开了用于调节CRAC通道的噻吩衍生物。
发明内容
根据一个方面，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.一种式(I)的化合物；或其药学上可接受的盐；或其立体异构体:
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia):
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib):
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic):
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Id):
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，环E是选自下述环的非芳族杂环，
7.根据权利要求1所述的化合物，其中环D为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，环W选自芳基、杂芳基和环烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，L是-C(O)NR11-或-NR11C(O)-;其中，R11是氢或烧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，环E选自下述环:
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自: N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4_甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 Ν-(5’ -(5,5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2’ -甲基 _[1，1’ -联苯]-4-基-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唳~2~基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)_2_乙基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5 ; -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2^ -乙基-[1，1’_ 联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、N-(6-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)_2_乙基苯基)吡唳_3_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_异丙基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5 ; -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’ -异丙基_[1，1’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2' _(叔丁基)_5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2 '-氯-5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-氟苯基)吡嗪-2-基)-2，.6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5 ' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2 '-氟-[1，1’_ 联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_甲氧基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5 ; -( 5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’ -甲氧基_[1，1’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、N-(5 ; -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’ -甲氧基_[1，1’ -联苯]-4-基)-4_甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_甲氧基苯基)吡唳~2~基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(6-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_甲氧基苯基)吡唳_3_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(2'-乙酰胺基-5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(3-(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吡嗪-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(6-(3-(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吡啶_3_基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(3' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]_4_ 基)_2，.6_ 二氟苯甲酰胺、 . 2,6-二氟-N- (5- (5- (4-甲氧基-5，5- 二甲基-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 . 2，6_二氟-N-(5' -(4-甲氧基-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’_甲基-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 N-(4 ' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’ -甲基-[1，1’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(4-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(4-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唳~2~基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(3-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(3 ' -(5,5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2’ -甲基 _[1，1’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(3-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡唳~2~基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(3 ; -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2’ -甲氧基_[1，1’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N- (5- (5- (4-乙酰基-5，5- 二甲基-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基苯基)批嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 . 2.6-二氟4-(2'-甲基-5'-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 N-(5' -(4-乙基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-2’ -甲基-[1，1，-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 .2.6-二氟-N-(2'-甲基-5'-(5-氧-4-丙基-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 N-(2’ -乙基-5’ -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 2_ 氯-N-(2’ -乙基-5’ -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)-6-氟苯甲酰胺、 N-(2’ -乙基-5’ -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺、 N-(2’ -乙基-5’ -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 . 2.6-二氟-N-(2’_甲氧基-5’-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，Γ-联苯1-4-基)苯甲酰胺、 2-氯-6-氟-N-(2’ -甲氧基-5’ -(4-甲基-5-氧 _4，5_ 二氢 _1，3，4_ 噁二唑-2-基-联苯]-4-基)苯甲酰胺、 2-氟-N-(2，-甲氧基-5’ -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯1-4-基)-6-甲基苯甲酰胺、 4-乙基-N-(2，_ 甲氧基-5，-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，Γ-联苯1-4-基)苯甲酰胺、 N-(2' _( 二氟甲氧基)-5' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2' _( 二氟甲氧基)-5' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1 ，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(2'-氯-5' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2'-氯-5' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-4_甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 ` 2，6_二氟-N-(2'-甲基-3' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 2_ 氯-6-氟-N-(2 '-甲基-3' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-(2'-甲基-3' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，I，-联苯]-4-基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 N-(2'-乙基-3' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1’-联苯]-4-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 N-(2'-乙基-3' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 甲基3-(3-(5-(2，6-二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-5-甲基-4，5-二氢异B,惡唑-5-甲酸酯、 甲基-3-(4’ -(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)-6_甲基-[1，1’ -联苯]-3-基)-5_甲基-4，5-二氢异B,惡唑-5-甲酸酯、 ` 2，6-二氟-N-(2'-甲基-5' -(1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 ` 2.6-_■氣-N- (5- (2-甲基-5- (1-氧杂_2_氣杂螺[4.4]壬-2-稀-3-基)苯基)批嗪-2-基)苯甲酰胺、 ` 2，6_二氟-N-(2'-甲基-5' -(4-氧-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 N- (5- (5- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑_2_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2，6- 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5，-(4，4_ 二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2’ -甲基-[1，1，-联苯]-4_ 基)_2，6_ 二氟苯甲酰胺、 ` 2.6-二氟4-(2'-甲基-5'-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，I’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、` 4-甲基-N-(2'-甲基-5' -(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，I，-联苯]-4-基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺、 乙基3-(4' -(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)-6_甲基-[1，1’ -联苯]-3-基)-4，4_ 二甲基-4，5- 二氢异噁唑-5-甲酸酯、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,4_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,5_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,3_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧- 4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2，3- 二甲基苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2_甲基苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺、 甲基-3-(4’ -(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)-6_甲基-[1，1’ -联苯]-3-基)-5-(2_甲氧基-2-氧乙基)-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸酯、 甲基3-(3-(5-(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)-4_甲基苯基)-5-(2_甲氧基-2-氧乙基)-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸酯、 .2，6-二氟-N-(5-(2-甲基-5-(4-氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢苯并[d]异噁唑 _3_ 基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 .2-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺、 2-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-6-氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2_甲氧基苯甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)环己烷甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)环戊烷甲酰胺、N-(5-(2-(叔丁基)-5-(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(3-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_甲氧基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(2-氯-5-(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吡嗪-2-基)-2，6_ 二氟苯甲酰胺、 .2，6-二氟-N- (5- (2-甲基-5-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 N-(5-(5-(4-乙基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-2_甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 .2.6-二氟-N- (5- (2-甲基-5- (5-氧 _4_ 丙基-4，5- 二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 N-(5-(2-乙基-5-(4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑_2_基)苯基)批嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 2_ 氯-N-(5-(2-乙基-5-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-6-氟苯甲酰胺、 N-(5-(2-乙基-5-(4-甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺、 .2，6- 二氟-N- (5- (2-甲氧基-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 .2.6-二氟-N- (5- (2-氟-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 N- (5- (2- ( 二氟甲氧基)-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)批嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(2-乙基-3-(4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑_2_基)苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)吡啶酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)异烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2_甲基烟酰胺、 6-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺、6-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)异烟酰胺、 .3，5- 二氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)吡嗪-2-基)异烟酰胺、 4-氯-N-(5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-6-甲基烟酰胺、 5-氯-N-(5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-3-氟异烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-5-氟烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-2-氟烟酰胺、 2-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)异烟酰胺、 2-氯-N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-6_甲基异烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-2-氟异烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-2_甲基烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪_2_基)-3, 5- 二氟异烟酰胺、 N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-3_甲基异烟酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_甲氧基苯基)吡嗪_2_基)-3, 5- 二氟异烟酰胺、 N-(5-(2-乙基-5-(4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑_2_基)苯基)吡嗪_2_基)-3, 5- 二氟异烟酰胺、 3，5- 二氟-N- (5- (2-氟-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)异烟酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯并呋喃_2_甲酰胺、 2，6-二氟-N-(5-(2-甲基-5-(4-氧-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺、 4-(2，6- 二氟苯甲酰胺基)-3' - (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-[I，I'-联苯1-2-甲酸、N-(5 ; _(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2,-羟基-[1，1’_ 联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_羟基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-C - (5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2 ^ -异丙氧基-[1，1’_联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-C - (5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2 ^ -异丁氧基-[1，1’_联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N- (5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-异丁氧基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-C -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2^ -乙氧基联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)_2_乙氧基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-C -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2^ -丙氧基联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2' _(烯丙氧基)_5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2' _(环戊氧基)_5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(2'-氨基-5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5' -(5，5-二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2' _(甲基氨基)_[1，I联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 N-(5' -(5，5_ 二甲基-4-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2' _( 二甲基氨基)_[1，I’ -联苯]-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺、 (R/S)-N-(5-(5-(5，5- 二甲基-4-羟基-4，5- 二氢异噁唑_3_基)_2_甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-(5-(2-甲基-3-(4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑_2_基)苯基)吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺、 3-(4’ -(2.6-二氟苯甲酰胺基)-6-甲基-[I，I’ -联苯]-3-基)-5-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸、 3-(3-(5-(2，6-二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-5-甲基_4，5-二氢异噁唑-5-甲酸、 5_羧甲基-3-(4’ -(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6-甲基-[I，I’ -联苯]-3-基)-4，5_二氢异B,惡唑-5-甲酸、 5_ (羧甲基)-3- (3- (5- (2,6- 二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)~4~甲基苯基)_4，5- 二氢异B,惡唑-5-甲酸、 .2，6- 二氟-N- (5 ’ - (5-(羟基甲基)-5-甲基-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2 ’ -甲基-[I，Γ-联苯1-4-基)苯甲酰胺、 .2,6-二氟-N- (5- (5- (5-(羟基甲基)-5-甲基-4，5- 二氢异噁唑_3_基)_2_甲基苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、.2，6- 二氟-N- (5’ - (5- (2-羟基乙基)-5-(羟基甲基)-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2’ -甲基-[1，1’ -联苯]-4-基)苯甲酰胺、 N-(5-(5-(5, 5-双(羟基甲基)-4，5_ 二氢异噁唑-3-基)_2_甲基苯基)吡嗪_2_基)_2,6_ 二氟苯甲酰胺、 N-环丙基-3-(4’ -(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)-6_甲基-[1，1’ -联苯]-3-基)-5_甲基_4，5- 二氢异噁唑-5-甲酰胺、 .3-(4’ -(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6-甲基-[I，I’ -联苯]-3-基)-5-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺、 .3-(3- (5- (2,6- 二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-N，5- 二甲基-4，5- 二氢异噁唑-5-甲酰胺、 .3-(4/ -(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6-甲基-[1，1’_联苯]-3-基)-N，N，5-三甲基-4，.5- 二氢异B,惡唑-5-甲酰胺、 N-环丙基-3- (3- (5- (2，6- 二氟苯甲酰胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-5-甲基-4，.5-二氢异B,惡唑-5-甲酰胺、 .2，6-二氟-N-(2'-甲基-5' -(5-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4，5-二氢异噁唑-3-基-联苯]-4_基)苯甲酰胺、 .2，6-二氟-N-(5-(2-甲基-5-(5-甲基-5_(4_甲基哌嗪_1_羰基)_4，5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、 .5-(2_氨基-2-氧乙基)-3-(4’ -(2，6_ 二氟苯甲酰胺基)-6_甲基-[1，1’ -联苯]-3-基)_4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺、 .3-(4’ -(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6-甲基-[1，I’ -联苯]-3-基)-N-甲基_5-(2_(甲基氨基)-2-氧乙基)-4，5- 二氢异噁唑-5-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-乙基苯基)噻吩-2-甲酰胺、 5-(5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-乙基苯基)-N- (3-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (3- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-甲基苯基)-3_甲基噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (3- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-4- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-4- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)-3_甲基噻吩-2-甲酰胺、 N- (2，6- 二氟苯基)-4- (3- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲基苯基)-1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)~2~甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)- 5- (5- (5，5- 二甲基-4-氧-4，5- 二氢异噁唑_3_基)-2-乙基苯基)-1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 N- (2，6- 二氟苯基)-5- (2-甲基-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2，6- 二氟苯基)-5- (2-乙基-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2,6- 二氟苯基)-5- (2-氟-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺、 5-(2-( 二氟甲氧基)-5-(4_甲基-5-氧-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-(2,6-二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N-(2，6- 二氟苯基)-5-(2_ 甲氧基-5-(4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺、 5-(2-氯-5- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N- (2,6- 二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺、 N- (2，6- 二氟苯基)-5- (2-甲基-3- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，以及 N- (2，6- 二氟苯基)-5- (2-乙基-3- (4-甲基-5-氧-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺， 或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1的式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.一种在有需要的受试者中，治疗、预防、监控和/或减轻与钙释放激活的钙(CRAC)通道调节相关的疾病或失调、综合症或病症的方法，其中，所述方法包括将治疗有效量的权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述受试者。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述与钙释放激活的钙(CRAC)通道调节相关的疾病、失调、综合症或病症选自由炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性失调、器官移植、癌症和心血管失调组成的组。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癖。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述疾病是选自哮喘、慢性阻塞性肺失调(COPD)或呼吸失调的过敏性失调。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺失调(COPD)、炎性肠疾病、胰腺炎、外周神经病变、多发性硬化症(MS)以及癌症相关的炎症。
18.—种用于制备式⑴化合物的方法，所述方法包括:在选自Pd (PPh3) 2C12、Pd2dba3、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2，或它们的混合物的催化剂；选自BINAP、咕吨膦或三苯基膦，或它们的混合物的配体以及碱的存在下，使式(I)化合物与式(2)化合物反应，
全文摘要
本发明涉及用于治疗、预防和/或监控与CRAC调节相关的疾病、失调、综合症或病症的式(I)的化合物及其制备方法。本发明还涉及式(I)的用于治疗、预防、监控和/或减轻与CRAC调节相关的疾病、失调、综合症或病症的方法。
文档编号C07D413/14GK103228636SQ201180052980
公开日2013年7月31日 申请日期2011年10月31日 优先权日2010年10月30日
发明者N·R·艾拉帕蒂, 戈克尔·K·德神穆科, V·潘杜朗·咖池, 圣陶许·M·杰凯克, 尼利玛·森哈, 文卡塔·P·帕勒, 拉金德·库马尔·坎博日 申请人:印度鲁宾有限公司