二倍半萜化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种二倍半萜化合物、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐及二倍半萜化合物所具有的对胰岛素非依赖性糖尿病，糖尿病并发症（由糖尿病引起的肾不全症和足部溃疡症），酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病，肥胖症，高脂血症，动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病，脑部疾病（帕金森病、双相情感障碍、精神分裂症及阿尔茨海默氏病）的预防及治疗功效。并且，本发明还涉及这些物质的功能性食品、功能性饮料、功能性化妆品及功能性饲料的组合物。
【专利说明】二倍半萜化合物及其用途【技术领域】
[0001]本发明涉及新型二倍半萜化合物和该二倍半萜化合物对糖尿病、肥胖症、脂肪肝疾病(酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病)、心血管疾病、动脉硬化(atherosclerosis)及脑部疾病(帕金森病及阿尔茨海默氏病)的预防及治疗功效。本发明的二倍半萜化合物通过调节具有抗糖尿功能蛋白的表达和细胞内信号，从而可作为预防和治疗二型糖尿病及糖尿病引发的其它并发症(肾不全症及足部溃疡等)的组合物的有效成分使用。并且本发明的二倍半萜化合物可抑制肝脏脂肪酸的产生，消耗蓄积于肝脏内的脂肪酸，促进以热量排出的氧化，显著降低肝脏中脂肪的蓄积，从而可作为预防和治疗酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病组合物的有效成分使用。此外，本发明的二倍半萜化合物也可抑制脂肪细胞的分化，因此也可作为预防及治疗肥胖症组合物的有效成分使用。此外，它还能抑制动脉硬化的诱发因子促炎性细胞因子(pro-1nflammatory cytokine)的活性及生成,抑制调节血管收缩的NO形成，可以单独或与现有的核受体LXR活性物质(激动剂)制成复合制剂，作为预防和治疗高脂血症、动脉硬化症以及动脉硬化性中风等心血管疾病组合物的有效成分使用。此外，本发明的二倍半萜化合物还可增加调节多巴胺神经细胞功能的基因的表达及活性，从而可作为预防和治疗帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍等中枢神经系统疾病组合物的有效成分使用。并且，本发明的二倍半萜化合物还可与现有的核受体LXR活性物质制备成复合制剂，作为阿尔茨海默病的预防和治疗剂使用。因此，通过本发明开发获得的二倍半萜化合物，可作为预防和治疗胰岛素非依赖型糖尿病、脂肪肝疾病(酒精性、非酒精性及病毒性)、肥胖症、心血管疾病(高脂血症和动脉硬化)及脑部疾病(帕金森病和阿尔茨海默氏病等)组合物的有效成分使用。
【背景技术】
[0002]对于现代人来说营养过度及运动量减少等生活方式的变化使糖尿病，脂肪肝，肥胖症，高脂血症和动脉硬化等代谢性疾病，以及帕金森病、阿尔茨海默氏病等中枢神经系统疾病急剧增加。
[0003]糖尿病不仅是能直接威胁生命的主要疾病，它还是糖尿病导致的并发症的直接发病原因，即慢性合并症引起的失明、晚期肾不全症、神经疾病以及足部溃疡等疾病的直接发病原因。其中威胁最大的疾病为脑部血管疾病及心血管疾病。已知患有糖尿病的患者，冠状动脉疾病患病率是正常人的2倍，外周血管疾病的患病率则是正常人的3倍以上。其原因包括闻血糖、脂质代谢异常、超闻膜岛素血症、闻血压及凝血机制的变化等。
[0004]核受体是调节生物体内代谢、细胞的分化和死亡、生长等生理功能的配体依赖性转录因子。其中NR4A不具有与共激活因子(co-activator)的结合部位，并且被分类为配体仍未被阐明的孤儿核受体(Wang et al.，Nature，2003，423，555-560 (Wang等人，自然，2003，423，555-560))。因此已公布的NR4A的生理功能主要是通过该基因的过表达(gainof function)或是通过该基因的选择性剔除(loss of function)研究而获得的。然而最近的研究表明NR4A也是配体依赖性转录调节因子，因此被认为是治疗代谢性疾病的新的药物分子祀点(Zhan et al., Nat Chem Biol., 2008,4, 548-556 (Zhan 等人,自然化学生物学，2008，4，548-556))。
[0005]NR4A能降低肝脏中调节脂肪酸合成的固醇调节元件结合蛋白IC (SREBP 1C,sterol frgulatory element binding protein-lc)的表达(Pei et al., Nat.Med.,2006,12,1048-1055 ；Pols Tff et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2008, 366.910-916(Pei等人，自然医学，2006，12，1048-1055 ；Pols TW等人，生物化学与生物物理研究通讯，2008,366.910-916))。在肌肉和脂肪中，它能增加与糖的吸收相关的糖转运体(glucosetransporter)的表达,活化胰岛素信号通路，由此增强糖代谢(Fu et al., J.Biol.Chem.,2007，282，31525-31533 (Fu 等人，生物化学杂志，2007，282，31525-31533))。并且还可通过使调节生热作用(thermogenesis)的解稱联蛋白(UCPs, uncoupling proteins)和调节脂肪酸氧化的PGC-1 α和β、脂蛋白脂酶(LPL, lipoprotein lipase)、叶酸结合蛋白 4 (FABP4, fatty acid binding protein4)、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4, pyruvatedehydrogenase kinase,同工酶(isozyme) 4)等的表达增加，从而增强脂肪代谢(Pearen,MA et al., Endocrinology,2006,147, 5217-5227 ；ffeyrich,P et al., Diabetes,2009,58,2788-2796 ；Pearen, MA et al., Endocrinology,2007,149,2853-5865 ；Chao, LC et al.,Mol.Endocrinol.，2007，21，2152-2163 (Pearen，MA 等人，内分泌学，2006，147，5217-5227 ；ffeyrich, P 等人，糖尿病，2009，58，2788-2796 ；Pearen, MA 等人，内分泌学，2007，149，2853-5865 ;Chao，LC等人，内分泌分子，2007，21，2152-2163))。因此，若开发出作用显著的NR4A配体，可将其应用为治疗糖尿病、脂肪肝及肥胖症的治疗剂。
[0006]在巨噬细胞中利用NR4A进行的实验结果显示，依靠脂多糖(LPS)或氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的促炎性细胞因子的表达被NR4A所抑制(Peter 1.Bonta et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2006, 26, 2288_2294(Peter 1.Bonta 等人，动脉粥样硬化，2006，26，2288-2294))。此外，在血管平滑肌中，NR4A还可通过增加细胞周期来抑制蛋白p27kipl的表达，抑制平滑肌细胞的增殖，又通过减少例如IL-1 β、TNF-a、MCP-1的促炎性细胞因子的表达，从而抑制动脉硬化的发生(Peterl.Bonta et al., Circulation, 2010,121,2023-2032 (Peter 1.Bonta 等人，循环，2010，121，2023-2032))。因此，若能开发出作用显著的NR4A配体,则可将其用作治疗动脉硬化(atherosclerosis)的药物。
[0007]LXR活性物质可减少血中低密度脂蛋白(LDL)，增加高密度脂蛋白(HDL)，从而可被开发为治疗高脂血症的治疗剂，它也可以使引起炎症的细胞因子的表达减少，从而抑制动脉硬化(Dai，Inflammation，2007，30，105-117 (Dai，炎症，2007，30，105-117))。β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏病的发病原因，LXR活性物质可去除脑部的β-淀粉样蛋白，因此也可改善阿尔茨海默氏病(Riddell，Mol Cell Neurosce.，2007，34，621-628 (里德尔，Mol Cell Neurosce.杂志，2007，34，621-628))。虽然现有的LXR活性物质对高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默氏病等具有治疗功效，但它会引起脂肪肝，产生严重的肝毒性。(Barunowski, J Physiol Pharmacol.，2008，59，31-35 ;Chisholm，J.Lipid Res.2003，44,2039-2048 (Barunowski,生理学药理学杂志，2008，59，31-35 ;启蒙斯，脂质物杂志2003，44，2039-2048))。LXR活性物质在肝脏中能增加脂肪合成和脂质过氧化(lipidperoxidation),从而成为酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的直接发病原因 。(Hwahnget al,Hepatology,2009,49,1913-1925 ；Naet al.,Hepatology.2009,1122-1131 (Hwahng等人，肝脏病学，2009，49，1913-1925 ;Na 等人，肝脏病学 2009，1122-1131))。由 LXR 活性物质引起的脂质过氧化能阻碍线粒体功能，促进糖尿病的发病(Chu, Mol Cell Biol.,2006,26,6786-6798 ；Liang, J Biol Chem.,2002,277,9520-9528 ；Barunowski, J PhysiolPharmacol.，2008，59，31-55 (Chu，分子细胞学，2006，26，6786-6798 ；Liang,生物化学杂志，2002，277，9520-9528 ;Barunowski，生理药理学杂志，2008，59，31-55))。可见目前开发出来的LXR活性物质由于能引起类似于糖尿病或肝脏疾病(如脂肪肝)的并发症，不适合作为单一制剂来用于治疗高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默病等的治疗剂。能抑制现有LXR活性物质副作用(脂肪肝)的化合物，可与现有LXR活性物质制备成复合制剂，作为治疗及预防高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默氏病等疾病的组合物的有效成分使用。因此，本化合物可与现有的LXR活性物质制备成复合制剂，作为治疗及预防高脂血症、动脉硬化或阿尔茨海默氏病等疾病的组合物的有效成分使用。
[0008]中枢神经系统障碍性疾病与合成多巴胺的神经细胞死亡密切相关。核受体相关因子(Nurrl)是NR4A的一种，是主要在中脑多巴胺能神经元的细胞中表达的核受体蛋白质，能够直接调节与多巴胺的合成(Tyrosine hydroxylase)和运输(dopamine transporter)相关基因的表达(Sakurada et al., Developmentl999.,4017-4026 ；Sacchetti et al.,J.Neurochem.2001,1565-1572 (Sakurada 等人，发展 1999.,4017-4026 ；Sacchetti 等人，神经化学杂志2001，1565-1572))。通过对帕金森病家族史的研究分析，表明Nurrl基因发生突变可成为帕金森病的发生原因(Le et al., Nat Genet.，2002，33，85-89 (Le等人，自然遗传学，2002，33，85-89))。在缺乏Nurrl的动物模型中也确认了缺乏多巴胺能神经元，因此验证了它在例如帕金森病等神经系统疾病病理学上的重要性。(Jos印h et al.,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，2002，100，15619-15624( Joseph 等人，美国科学院院刊，2002，100，15619-15624))。因此对于能活化Nurrl的物质，可将其作为治疗及预防例如帕金森病及精神分裂症、双相情感障碍等枢神经系统疾病的组合物的有效成分使用。
[0009]本发明人以预防和治疗胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、脂肪肝、心血管疾病(高脂血症、动脉硬化)及脑部疾病(帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍)为目的，开发了新型NR4A活性物质的二倍半萜化合物，从而完成了本发明。并且本发明人为了克服现有LXR活性配体的副作用(脂肪肝)，开发了在肝`脏中可选择性抑制LXR蛋白质活性的新型二倍半萜化合物，从而完成了本发明。更为重要的是在患病动物模型中验证了该二倍半萜化合物对于糖尿病、心血管疾病、脑部疾病(帕金森病)的预防和治疗功效，从而完成了本发明。
【发明内容】
[0010]本发明要解决的技术问题
[0011]本发明的目的如下。
[0012]第一，提供一种对改善、预防和治疗糖尿病及糖尿病并发症(足部溃疡、肾不全症等)具有显著功效的化合物。
[0013]第二，提供一种对改善、预防和治疗高脂血症、动脉硬化及动脉硬化性中风等心血管疾病具有显著功效的化合物。
[0014]第三，提供一种对改善、预防和治疗酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝具有显著功效的化合物。[0015]第四，提供一种通过抑制脂肪细胞的分化，对改善、预防和治疗肥胖症具有显著功效的化合物。
[0016]第五，提供一种对改善、预防和治疗帕金森病、精神分裂症及双相情感障碍的中枢神经系统疾病具有显著功效的化合物。
[0017]第六，提供一种对于Nurrl具有优异活性的化合物。
[0018]第七，提供一种对于LXR具有显著抑制活性的化合物。
[0019]第八，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分的，用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症(足部溃疡、肾不全症)、心血管疾病(高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风)、脂肪肝疾病、肥胖症或中枢神经系统疾病(帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍)的药物组合物。
[0020]第九，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于预防及治疗高脂血症、动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病的药物组合物。
[0021 ] 第十，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物。
[0022]第十一，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防糖尿病、糖尿病合并症(足 部溃疡、肾不全症)心血管疾病(高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风)、脂肪肝、肥胖症或中枢神经系统疾病(帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍)的功能性食品及功能性饮料组合物。
[0023]第十二，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防高脂血症、动脉硬化症、动脉硬化性中风等的心血管疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。
[0024]第十三，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防阿尔茨海默氏病的功能性食品及功能性饮料组合物。
[0025]第十四，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防肥胖症的功能性化妆品组合物。
[0026]第十五，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防糖尿病、糖尿病并发症(足部溃疡、肾不全症)心血管疾病(高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风)、脂肪肝疾病、肥胖症或中枢神经系统疾病(帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍)的功能性饲料组合物。
[0027]第十六，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防高脂血症、动脉硬化症(atherosclerosis)、动脉硬化性中风等心血管疾病的功能性饲料组合物。
[0028]第十七，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物。
[0029]第十八，提供一种通过活化Nurrl的用于预防及治疗疾病的药物组合物。
[0030]第十九，提供一种通过抑制LXR活性的用于预防及治疗疾病的药物组合物。
[0031]第二十，提供一种通过活化Nurrl的用于改善及预防疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。
[0032]第二十一，提供一种通过抑制LXR活性的用于改善及预防疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。
[0033]技术方案
[0034]本发明涉及新型二倍半萜化合物及其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐和这些物质的用途。上述二倍半萜化合物对糖尿病，因糖尿病引起的足部溃疡及肾不全症，酒精性、非酒精性及肝炎病毒引起的脂肪肝，肥胖症，高脂血症，动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病或帕金森病、阿尔茨海默病及双相情感障碍等中枢神经系统疾病具有优异的治疗及预防功效。
[0035]本发明的二倍半萜化合物由下述化学式I表示。
[0036]
【权利要求】
1.下述化学式I所示的二倍半萜化合物，[
2.如权利要求1所述的二倍半萜化合物，其特征在于，所述化学式I所示的化合物选自
3.一种用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。
5.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症(atherosclerosis)及动脉硬化性中风。
6.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病为酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
7.一种用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求I的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
8.如权利要求7所述的用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症(atheros clerosis)及动脉硬化性中风。
9.如权利要求7所述的用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N-(2，2, 2- 二氟乙基)-N-[4_[2, 2, 2- 二氟-1-羟基-1-( 二氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺(T0901317)或3-[3-[[[2_氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
10.一种用于预防及治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的用于预防及治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于，所述中枢神经系统疾病为帕金森病、精神分裂症或双相情感障碍。
12.一种用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
13.如权利要求12所述的用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N-(2，2，2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2，2- 二氟-1-轻基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺酰胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
14.一种通过活化核受体相关因子(Nurrl)的用于预防及治疗疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。
15.一种通过LXR抑制活性的用于预防及治疗疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。
16.一种用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
17.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。
18.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症(atherosclerosis)及动脉硬化性中风。
19.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病包括酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
20.一种用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
21.如权利要求20所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管系统疾病为高脂血症、动脉硬化症(atherosclerosis)及动脉硬化性中风。
22.如权利要求20所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2, 2，2-三氟-1-羟基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺酰胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2- 二苯基乙基(氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
23.一种用于预防及改善中枢神经系统疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
24.如权利要求23所述的用于预防及改善中枢神经系统疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述中枢神经系统疾病为帕金森病、精神分裂症或双相情感障碍。
25.一种用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
26.如权利要求25所述的用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(二氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_(二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
27.一种用于预防及改善肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
28.一种通过活化核受体相关因子(Nurrl)的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
29.一种通过LXR抑制活性的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
30.一种用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
31.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。
32.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症(atherosclerosis)及动脉硬化性中风。
33.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病为酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
34.一种用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
35.如权利要求34所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症(athero sc I ero sis)或动脉硬化性中风。
36.如权利要求34所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N-(2, 2，2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2，2- 二氟-1-轻基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺酰胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2- 二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
37.一种用于预防及改善中 枢神经系统疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。
38.如权利要求37所述的用于预防及改善中枢神经系统疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述中枢神经系统疾病为帕金森病、精神分裂症或双相情感障碍。
39.一种用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质(激动剂)。
40.如权利要求39所述的用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质(激动剂)为N- (2, 2, 2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2, 2- 二氟-1-轻基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺酰胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
【文档编号】C07D493/20GK103517908SQ201180053679
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2011年9月7日 优先权日:2010年9月7日
【发明者】姜宪中, 元东焕, 梁仁豪, 金恩吾, 金正雅, 阿瓦度·阿让德拉·吉里, 芬卡·雷迪·玛勒帕里 申请人:Seoul大学校产学协力财团