专利名称：双胍衍生化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双胍衍生化合物，该双胍衍生化合物可用作以阿尔茨海默氏症为代表的神经退行性疾病的防治药物。
背景技术：
谷氨酸在体内发挥兴奋性神经递质的作用，其与脑脊髓损伤、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏症等因神经退行性引起的精神障碍及运动功能障碍有关。谷氨酸的受体分为:N-甲基D-天冬氨酸(以下称为“NMDA”)受体；#NMDA受体的a -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(下面称为“AMPA”)受体及海人藻酸受体；代谢偶联受体。通过谷氨酸或天冬氨酸进行活化，使钠离子或钾离子流入细胞内。已知特别是当NMDA受体被活化时，也可使钙离子流入细胞内，因此其与哺乳动物大脑的记忆、学习的形成、神经成长等相关，但另一方面，NMDA受体过度兴奋会使大量的钙离子流入细胞内，因此产生不可逆转的大脑神经细胞坏死，引起运动障碍、知觉障碍、异常行为等障碍的后遗症(非专利文献I 3)。这样，NMDA受体与各种神经类疾病相关，期待将其抑制剂作为治疗这些疾病的药物，并且作为抑制剂目前报道有美金刚、大环化合物、多胺化合物(专利文献I 3)。另一方面，酸敏感离子通道la (ASICla)为离子通道的一种，通过其活化，钠离子流入细胞内，发生去极化。细胞膜的去极化促进NMDA受体的活化，钠及钙从活化的NMDA受体流入。通过NMDA受体流入的钙活化CaMK II，通过该酶使ASICl磷酸化。通过将ASICl磷酸化，使通道活性亢进(非专利文献4 5)。这样，正因为ASICla是钠等的通道之一，因此其与利尿作用、神经退行性疾病等相关，除了将其抑制剂阿米洛利用作利尿药物以外，还期待其对神经退行性疾病有效(非专利文献6)。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特开2004-262762号公报专利文献2:日本特开2006-206490号公报专利文献3:国际公开W02008/059800号公报非专利文献非专利文献I:Benveniste, H.等(1984),神经化学(J.Neurochem) ，43，1369.
非专利文献2:ffilliams K 等(1993),分子药理学(Mol.Pharmacol).44:851-859.
非专利文献3:Chris G.Parsons 等(1999)，神经药理学(Neuropharmacology)38:85-108.
非专利文 献4:Wemmie A.J.等(2002),神经兀(Neuron)，34:463-477.
非专利文献5:Gao J.等(2005)，神经元(Neuron)，48:635-646.
非专利文献6:Xiong Z.-J.等(2004)，细胞(Cell)，118:687-698.
发明内容
本发明要解决的技术问题但是，作为所述NMDA受体抑制剂的美金刚或作为ASICla抑制药物的阿米洛利的药理作用并不充分，期望研发各自更加优异的抑制药物。另一方面，完全没有关于同时抑制NMDA受体及ASICla两者的药物的报告。因此，本发明的技术问题是提供一种新化合物，该化合物可同时抑制与神经退行性疾病等有关的NMDA受体及ASICla两者，并有益于治疗和预防各种神经系统疾病。解决技术问题的技术手段因此，本发明人进行了各种研究，以探索可同时抑制NMDA受体及ASICla两者的化合物，结果发现具有吡嗪骨架的双胍化合物可同时抑制NMDA受体与ASICla，并且细胞毒性弱，可用作用于防治及防治阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病防治的医药品，进而完成了本发明。即本发明为下述[I] [16]的内容。[I]通式(I)所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，
[化学式I]
权利要求
1.一种双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，该双胍衍生物如通式(I)所示，[化学式I]
2.如权利要求1所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，R1表示碳原子数I 8的烧基，可用I 3个选自齒素原子、Cu烧基、Cu烧氧基、硝基、轻基及Cu齒代烷基中的基团进行取代的碳原子数6 14的芳基，或可用I 3个选自卤素原子、C1^6烷基、Cu烷氧基、硝基、羟基及CV6卤代烷基中的基团进行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
3.如权利要求1或2所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，R1表示可用I 3个选自卤素原子、C1^6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羟基及CV6卤代烷基中的基团进行取代的C6_14芳基-CV4烷基。
4.一种医疗药品，其特征在于，含有权利要求1 3任意一项所述的化合物。
5.一种医药组合物，其特征在于，含有权利要求1 3任意一项所述的化合物及药学上允许的担体。
6.如权利要求4或5所述的医疗药品或医药组合物，其特征在于，其是神经退行性疾病的防治药物。
7.如权利要求6所述的医疗药品或医药组合物，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
8.如权利要求1 3任意一项所述的化合物，其特征在于，其用于神经退行性疾病的防治。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
10.通式(I)所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物在用于制备神经退行性疾病的防治药物中的应用，[化学式2]
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，R1表示碳原子数I 8的烷基，可用I 3个选自齒素原子X1-6焼基、Cu焼氧基、硝基、轻基及Cu齒代焼基中的基团进行取代的碳原子数6 14的芳基，或可用I 3个选自卤素原子、C1^烷基、Cg烷氧基、硝基、羟基及CV6卤代烷基中的基团进行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
12.如权利要求10或11所述的应用，其特征在于，R1表示可用I 3个选自卤素原子、(V6烷基、CV6烷氧基、硝基、羟基及CV6卤代烷基中的基团进行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
14.一种神经退行性疾病的防治方法，其特征在于，给药通式(I)所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物， [化学式3]
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1表示碳原子数I 8的烷基，可用I 3个选自齒素原子、Ci_6烧基、Cu烧氧基、硝基、轻基及Cu齒代烧基中的基团进行取代的碳原子数6 14的芳基，或可用I 3个选自齒素原子、C1^6烷基、CV6烷氧基、硝基、羟基及CV6卤代烷基中的基团进行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，R1表示可用I 3个选自卤素原子、(V6烷基、(V6烷氧基、硝基、羟基及(V6卤代烷基中的基团进行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
全文摘要
本发明提供一种新化合物，该化合物可同时抑制与神经退行性疾病等有关的NMDA受体及ASIC1a两者，有益于各种神经系统疾病的预防及治疗。本发明的化合物为通式(1)所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物。式(1)中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
文档编号C07D241/28GK103221396SQ20118005681
公开日2013年7月24日 申请日期2011年12月1日 优先权日2010年12月2日
发明者三宅宗晴, 草间贞, 益子崇 申请人:学校法人日本大学