专利名称：溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，它涉及一种治疗前列腺疾病药物非那雄胺的合成方法；特别涉及的是以二氢非那雄胺为原料，首先合成2-溴代双氢非那雄胺中间体，然后将2-溴代二氢非那雄胺脱去溴化氢得到非那雄胺的新方法。
背景技术：
非那雄胺(finasteride)系统名称N-叔丁基_3_氧代_4_氮杂_5 α -雄甾-I-烯-17 β -酰胺，用于前列腺疾病的临床治疗已有20余年，其中一种商品名称为Proscar (保列治)的制剂于1991年首次在意大利上市，1992年于美国上市；另一种商品名称为Propecia的制剂于1997年被美国FDA批准用于治疗男性脱发症，先后在意大利、新西兰、美国等国上市，用于防治前列腺癌的研究正在进行中，该药用途广泛，市场需求量大，具有极大的应用前景和发展潜力。 由二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有较多的报道，其中的核心技术是1，2-位的脱氢，但是，这些报道均存在着反应复杂、收率低、分离困难、毒性高、污染严重、成本高等缺陷，目前，有关以二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有四种方法。第一种方法(国际专利W02005075497A)是以二氢非那雄胺为原料，苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其反应式如下所示
权利要求
1.溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法，该方法包括下列两个步骤 2-溴-二氢非那雄胺中间体的合成在有机溶剂中加入缚酸剂和二氢非那雄胺，氮气保护下慢慢加入甲基三氯硅烷为催化剂，加入催化剂的过程中保持温度在_5°C 10°C，然后在f 2小时内加入溴的氢溴酸吡啶溶液或四丁基溴化铵溶液，加完后再在_5°C 50°C温度条件下搅拌反应2 4小时，反应完成后洗去稍微过量的溴，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的2-溴-二氢非那雄胺产品，将粗制产品在40°C 70°C下减压干燥，产品精制采用乙醇水析法；上述反应中所描述的有机溶剂是1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种；所描述的缚酸剂为DBU (1，8- 二氮杂二环[5，4，O] i^一碳-7-烯)、LDA (二异丙基氨基锂)、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、卩比啶中的一种；所描述的催化剂是三甲基氯硅烷。
2.非那雄胺的合成氮气保护下，将步骤一中的干燥产品加入到反应瓶中，加入溶剂溶解后，将温度降低到-20°C、°C，慢慢滴加碱到反应瓶中，控制碱的加入速度，使反应温度维持在-20°C 10°C，碱滴加完后，使温度慢慢上升到室温，再搅拌广2小时，中和过量的碱后，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的非那雄胺产品，将粗制产品在400C 70°C下减压干燥得白色的粉末状固体；产品精制采用醋酸异丙酯打浆法，上述反应中所描述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为K2CO3' Na3PO4、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种。
3.根据权利要求I所描述的方法，其特征在于步骤一中二氢非那雄胺与溴的物质的量的比为I. O 1.0 1.3，反应温度为-51 501，反应时间为2 4小时。
4.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应体系中过量的溴的去除方法是在体系中滴加浓度为1(Γ30%的亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、联二亚硫酸钠中的一种，作为优选，硫代硫酸钠作为去除过量的溴效果最好。
5.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选1，4- 二氧六烷做为反应的溶剂。
6.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的缚酸剂为DBU、LDA、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选三乙胺为缚酸剂。
7.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的催化剂是三甲基氯硅烷。
8.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤二中的反应物2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为I. O : I. (Γ3. 0，反应温度为-20°C 30°C。
9.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选DMF为溶剂。
10.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的碱为K2C03、Na3P04、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选乙醇钠为碱，所述的2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0 I. 5 2. O。
11.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤一中产品的纯化方法是将粗品溶解在甲醇、乙醇溶剂中，慢慢地将产品的乙醇溶液加入到水中，析出纯度较高的产品，优选乙醇为水析溶剂。
12.根据权利要求I所描述的合成方法，其特征在于步骤二中产品的的纯化方法是将粗品以少量的醋酸异丙酯打浆法，通过过滤、洗涤、抽滤、干燥步骤得到纯度较高的产品。
全文摘要
本发明涉及溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法。它需要解决的技术问题是提供一种原料便宜、反应条件温和、副反应少、反应快，产物分离简单、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氢非那雄胺为原料，通过溴代反应，在温和的反应条件下制备2-溴代二氢非那雄胺中间体，然后通过2-溴代二氢非那雄胺的消去反应，脱去溴化氢，得到非那雄胺。
文档编号C07J73/00GK102911247SQ201210002148
公开日2013年2月6日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者郑兴良, 罗丹, 高鸿盛 申请人:长沙理工大学