专利名称：制备艾托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法
技术领域：
本发明的目的在于提供一种用于制备依托考昔(Etoricoxib)合成的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(或1-(6-甲基吡P定-3-基)_2_[4_ (甲基横酸基)苯基]乙酮，l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4_(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)的方法，依托考昔(Etoricoxib)是一种C0X-2抑制剂药用活性成分。
背景技术：
具有CAS RN 221615-75-4 的式(I)的 1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(I-(6-methylpyridin-3-yl)~2~[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)
权利要求
1.一种用于制备式⑴的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述式(III-bis)化合物具有的n等于2，即具有式(III)
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，X为溴。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在有机溶剂中进行，所述溶剂选自包括甲苯，二甲苯，醇类，醚溶剂如二噁烷和THF、Me-THF、DMF、DMSO以及NMP的组中，或者所述溶剂是THF或NMP或DMF。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自叔丁醇钾和磷酸钾。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用I至3摩尔碱当量，或使用3摩尔碱当量。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在催化剂前体存在的条件下进行，所述催化剂前体选自Pd (OAc) 2、Pd(F6-acac)2和Pd (acac) 2，或所述催化剂前体是 Pd (OAc)2o
8.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述反应中，以相对于式(II)底物的0. 05%至2%摩尔的量来使用催化剂。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述反应中，以相对于所述式(II)底物的0. 15%至0. 5%摩尔的量来使用催化剂。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在用于反应的结合剂存在的条件下进行，所述结合剂选自包括PPh3、P (Cy) 3、二茂铁二膦、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、1，2_双二苯基膦乙烷、二苯基膦丙烷、1，I’-双(二苯基膦)二茂铁的组中，或者所述结合剂是4，5-双二苯基膦-9，9- 二甲基氧杂蒽。
11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的配体的摩尔量为钯催化前体的摩尔量的0. 5至2倍之间。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的配体的摩尔量约为0.5倍的乙酸钯催化前体的摩尔量。
13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在60°C至140°C之间，或在80°C至120°C之间进行。
14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在85°C至100°C之间进行。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应持续进行16至30小时。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应持续进行18至20小时。
17.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在无水环境中进行。
18.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述式(IV)的中间体5-乙炔基-2-甲基吡啶(IV) 由式(V)的中间体6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯转化而获得
20.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤a是在DMF中在作为碱的磷酸钾、作为催化前体的乙酸钯(II)以及作为配体的4，5_双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽存在的条件下进行的。
21.根据以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括由此获得的式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的纯化步骤〇 '—N(I)。
22.钯催化剂用于制备式⑴的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的应用。
23.4，5_双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽配体用于制备式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的应用。
全文摘要
本发明涉及制备依托考昔(Etoricoxib)中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法。还描述了可用于这样的制备的中间体的合成。制备式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法，包括以下步骤a.式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮与式(III-bis)的4-取代的-苯基甲基硫化物或亚砜或砜反应，其中，n，X，R的定义与权利要求相同；b.如果n为0或1，则包括式(VI)或式(VI-bis)的相关中间体的进一步氧化以获得式(I)的产物。
文档编号C07D213/50GK102731374SQ20121000775
公开日2012年10月17日 申请日期2012年1月11日 优先权日2011年3月9日
发明者保罗·斯塔比勒, 奥托里诺·德卢基, 安德烈亚·卡斯特林, 安德烈亚·卡波拉莱, 弗朗切斯科·丰塔纳, 斯特凡诺·塔尔塔吉尔 申请人:意大利合成制造有限公司