专利名称：天然产物Bostrycin 衍生物Ⅰ、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新的经修饰的天然产物bostrycin衍生物、其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
Bostrycin 是一禾中红色的色素，最先从 Bostryconema alpespre cesati (Tetrahedron Lett. 58:6087, 1968; Tetrahedron Lett. 58: 6091, 1968; Tetrahedron. 26: 1339，1968)中分离得到，能抑制革兰氏阳性细菌。随后又报道从 Nigrospora oryzae (Sankyo Kenkyusho Nenpo. 21: 165, 1969)、Fungus Arthrinium phaeospermum (Experientia. 31: 783, 1975)>Alternaria eichhorniae (Appl Environ Microbiol. 43: 846，1982)中分离得到，并发现其具有除草活性。2000年，姜广策、林永成、周世宁(中山大学学报(自然科学版)，39: 68，2000)从中国南海红树内生真菌#1403 次级代谢产物中分离得到Bos trycin，体外细胞毒试验结果显示Bostrycin均能够有效抑制多种肿瘤细胞株的生长(CNi;347865A ；CN1850765A ；CN1762961A ；CN101544556A)o长期以来，恶性肿瘤一直严重威胁着人类健康与生命。肿瘤疾病的发病率和致死率逐年上升，然而治疗肿瘤疾病的特效药尤其是目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，从而限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的具有高效低毒的抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。然而海洋占地球表面积70%，海洋在蕴藏丰富的矿物和能源的同时，也蕴含着丰富的生物资源。海洋微生物无论从数量上或是多样性方面都相当丰富。由于海洋微生物的生存环境特殊，能代谢结构新颖的化合物，并且具有良好的药理活性，目前已发现大量抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗菌、抗病毒等活性的化合物。根据John教授在2010年《Natural Product R印orts》的报道，2008年发现海洋天然产物新化合物首次超过1000种，海洋微生物是主要来源之一(约占23%)。此外，海洋微生物易于采集和培养，人工发酵产生的代谢产物容易提纯，成本低，符合可持续发展的资源开发利用原则，所以从中筛选到的活性化合物更利于工业化生产。充分利用海洋资源，以其有效成分为先导化合物进行结构改造和结构优化，设计合成具有更强生物活性的化合物，是寻找新型抗肿瘤药物的一条有效途径，本发明以中国南海海洋红树林内生真菌#1403次级代谢产物Bos trycin为先导化合物，对其进行结构改造，目的是寻找高效低毒的天然抗肿瘤候选药物。
发明内容
发明人由中国南海海洋真菌#1403次级代谢产物中提取分离得到化合物 Bostrycin具有下列IV的结构。
权利要求
1.天然产物Bostrycin衍生物I，其特征是具有通式(I )的结构，其中
2.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物1的制备方法，天然产物Bostrycin 衍生物1的结构式如下所示，其制备方法是采用Bostrycin为原料，在酸的催化下与 2，2- 二甲氧基丙烷反应得到相应的化合物；
3.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物2的制备方法，天然产物Bostrycin 衍生物2的结构式如下所示，其制备方法是采用Bostrycin为原料，在酸的催化下与3-甲基-2- 丁烯醛反应得到相应的化合物；
4.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物3的制备方法，天然产物Bostrycin 衍生物3的结构式如下所示，其制备方法是采用Bostrycin为原料，在酸的催化下与多聚甲
5.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物4的制备方法，天然产物Bostrycin 衍生物4的结构式如下所示，其制备方法是采用Bostrycin为原料，在碱的催化下与固体光气反应得到相应的化合物；
6.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物5的制备方法，天然产物Bostrycin 衍生物5的结构式如下所示，其制备方法是采用Bostrycin为原料，在碱的催化下与二氯亚砜反应得到相应的化合物；
7.如权利要求2、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述酸是对甲苯磺酸。
8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述碱是吡啶或4-(N，N-二甲基) 氨基吡啶。
9.权利要求1所述天然产物Bostrycin衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤为抗乳腺癌、肺癌、肝癌或结肠
全文摘要
本发明公开了天然产物Bostrycin衍生物Ⅰ、其制备方法和用途。天然产物Bostrycin衍生物Ⅰ是具有通式(Ⅰ)的结构，其中X= 、 、C=O、S=O或C=S；R1=H、羟甲基、烷基；R2=H、C1-C10的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基；R3=H、C1-C10的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基；R4=H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基；R5=H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基；R6=H、烷基、苯基。本发明所涉及的天然产物Bostrycin衍生物，初步药理学研究(体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示这类化合物具有良好的抗肿瘤细胞活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
文档编号C07D317/70GK102532092SQ20121001251
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者何振健, 佘志刚, 吴珏珩, 文维韬, 朱勋, 李嘉, 林永成, 蒋毅, 袁洁, 钟莉莉, 陈洪, 黎孟枫 申请人:中山大学