专利名称：一种熊果酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及熊果酸的衍生物及熊果酸衍生物的制备方法。
背景技术：
熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌苏酸，属五环三萜类化合物，它广泛存在于天然植物中。其结构式为
熊果酸具有多种药理活性，尤其是抗肿瘤活性，且抗肿瘤谱广。熊果酸能够抑制多种肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、抗肿瘤组织血管形成及诱导肿瘤细胞凋亡等，因此，熊果酸在抗肿瘤方面具有广阔的开发和应用前景。为了提高熊果酸的抗肿瘤活性以及生物利用度，提高其成药性，需通过不同的化学修饰方法将熊果酸的化学结构进行修饰。
目前对熊果酸结构进行修饰的较多，其修饰又主要集中在3-位的羟基和观-位的羧基上。例如，《生物有机及医药化学》[Meng, Y. Q.，Liu, D.，Cai, L. L.，Chen, H.，Cao, B.，Y. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17: 848 - 854.]就报道了进行这类修饰之产物的乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。其制备方法是先对熊果酸3-位的羟基进行乙酰化保护， 进而生成3-0-乙酰基熊果酸，然后将其与草酰氯反应，再与氨基酸酯盐酸盐中的一种—— 甘氨酸甲酯盐酸盐反应，最后再通过水解而制备出乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。该熊果酸衍生物具有抑制宫颈癌细胞增殖的作用，其效果优于熊果酸。但是，该制备方法较复杂，应用于工业生产成本较高，且该化合物在抗其他肿瘤方面不尽如人意，例如，在对人体白血病 U937细胞增殖方面，其效果与并未修饰过熊果酸之效果基本相当。本发明的第一目的是，提供一种在抑制人体白血病U937细胞增殖方面有较好效果的熊果酸衍生物。本发明的第二目的是，提供一种制备实现所述第一目的之熊果酸衍生物的简便方法。实现所述第一发明目的之技术方案，是这样一种熊果酸衍生物，与现有技术相同的方面是，该衍生物结构中熊果酸母体的3-位为3β-乙酰氧基，其改进之处是，在熊果酸母体的28-位为28-酰(8’ -氨基辛酸)，该熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果
发明内容烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)，其结构式I为
权利要求
1. 一种熊果酸衍生物，该衍生物结构中熊果酸母体的3-位为3β-乙酰氧基，其特征是，在所述熊果酸母体的28-位为28-酰(8’ -氨基辛酸)，该熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)，其结构式I为或者，在所述母体熊果酸的观-位为观-酰(4’-氨基丁醇)，该熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)，其结构式II为
2. 一种熊果酸衍生物的制备方法，该方法制备的是权利要求1所述的熊果酸衍生物； 该方法有如下制备步骤(1)将熊果酸和乙酸酐反应，以对熊果酸3-位上的羟基进行乙酰化保护而生成3-0-乙酰熊果酸；(2)将3-0-乙酰熊果酸与草酰氯反应，以在28-位上修饰而生成3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体；(3)将3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体作为反应物之一来生成所述熊果酸衍生物； 其特征是，步骤(3)所述的3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体是没有经过纯化的粗品，该步骤(3)中的另一反应物是8-氨基辛酸、或者4-氨基丁醇，其具体步骤如下 (3-1)用二氯甲烷将所述3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品充分溶解； (3-2)在所得溶液中加入催化剂三乙胺并充分混合，然后加入所需反应量的8-氨基辛酸、或者4-氨基丁醇；在20 30°C下搅拌反应；其中，所述催化剂三乙胺的摩尔量不少于 3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩尔量； 反应结束后，再进行水洗，之后分液；(3-3)将分液后所得有机相用足量的无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)粗品、或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)粗品；(3-4)将所述粗品用300 400目硅胶过柱，得呈白色粉末状的3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)纯品、或得呈白色粉末状的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)纯品；其中，过柱分离3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)所用洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其体积比为， 二氯甲烷甲醇=50 1，过柱分离3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’-氨基丁醇)所用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其体积比为，乙酸乙酯石油醚=2 1。
3.根据权利要求2所述熊果酸衍生物的制备方法，其特征是，步骤(1)所述的3-0-乙酰熊果酸，由如下方法制得将熊果酸与足量的吡啶混合，搅拌并升温到100°c以让熊果酸完全溶解在吡啶中；再滴加过量的乙酸酐，并保持在100°c状态下让所述熊果酸与乙酸酐反应；反应结束后，将反应液倾入冰水混合液中，过滤，并用水反复洗至无吡啶味，烘干得白色粉末状的3-0-乙酰基熊果酸。
4.根据权利要求2或3所述熊果酸衍生物的制备方法，其特征是，步骤(2)所述3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体，由如下方法制得将3-0-乙酰基熊果酸完全溶解于足量的二氯甲烷中，再加入过量的草酰氯，于室温下搅拌，以使所述3-0-乙酰基熊果酸与草酰氯反应；反应结束后，除去二氯甲烷和多余草酰氯，得3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品；最后，或将3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品提纯以备用，或直接用所述粗品为原料去制备所述熊果酸衍生物。
全文摘要
一种熊果酸衍生物及其制备方法。该熊果酸衍生物是3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’-氨基辛酸)或3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’-氨基丁醇)。其制备方法包括先分两步将熊果酸转化成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体的粗品，然后，以该粗品为反应物之一与8-氨基辛酸或4-氨基丁醇反应，而得到本发明的熊果酸衍生物。本发明的熊果酸衍生物在抑制人体白血病U937细胞增殖方面，具有现有技术所不具备的较好效果；本发明所提供的技术方案合成反应步骤少，纯化方法简单，能够节省成本，且产物纯度高。
文档编号C07J63/00GK102558282SQ20121001255
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者刘毅敏, 张定林, 李国兵, 赵先英, 高宁 申请人:中国人民解放军第三军医大学