专利名称：N-酰基-dl-亮氨酸的制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，以及用N-酰基-DL-亮氨酸作为中间体，制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。
背景技术：
N-酰基-D-亮氨酸现广泛用于手性的拆分及合成，D-亮氨酸作为药物和合成，需求现已越来越来大。目前常规的生产方法是将N-酰基-DL-亮氨酸酯溶解于氢氧化钠水溶液中，用L-氨基水解酶选择水解掉N-酰基-L-亮氨酸酯的酰基，分离得N-酰基-D-亮氨酸酯，再用盐酸水解掉羧基酯，用氢氧化钠中和、分离、重结晶得D-亮氨酸，此工艺路线较长，两次无机酸碱中和会带来大量的无机盐，不便于产物较好的提纯，而且收率较低，选用N-酰基-DL-亮氨酸酯作为生产原料成本也高，并且由于是提取的酶解剩余产物，再水解得到D-亮氨酸，手性异构体相对较高，用于多肽及药物合成时光学含量很难达到所需要求。目前N-酰基-D-亮氨酸的常规生产方法还是选用D-亮氨酸与酰化试剂反应合成N-酰基-D-亮氨酸，D-亮氨酸相对较贵，其光学纯度也存在较大问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，以及用N-酰基-DL-亮氨酸作为中间体，制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。该方法用L-亮氨酸为生产原料来制备N-酰基-DL-亮氨酸，再用该产品品制备高纯度的N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，以达到工艺简洁易于控制、收率高、成本低的效果。实现本发明目的的技术方案如下
一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，包括以下步骤
(1)将L-亮氨酸置于有机酸中，加入醛溶液制备得到DL-亮氨酸；
(2)DL-亮氨酸在无机碱溶液与酰化试剂作用生成N-酰基-DL-亮氨酸。更具体的制备方法包括以下步骤
(1)将L-亮氨酸悬浮于有机酸中，加入醛溶液，于80°C-100°c反应1-3小时，浓缩冷却结晶，离心分离得DL-亮氨酸；
(2)DL-亮氨酸用无机碱溶液调节PH为7.5-10，于5°C _30°C下，滴加酰化试剂I. 2-2. 2倍摩尔量，充分反应后用无机酸中和至PH为2. 0-2. 5，分离得N-酰基-DL-亮氨酸。所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述的醛溶液为甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、苯甲醛、水杨醛；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的酰化试剂为醋酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯。所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，用作制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中间体，按下述方法制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸
a.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于无机碱性水溶液中，加入L-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得N-酰基-D-亮氨酸；
b.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于有机碱性水溶液中，加入D-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得D-亮氨酸。所述步骤a的详细步骤是将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入无机碱溶液调节PH为7. 0-8. 0，加入L-氨基酰化酶1-5%(M/M)，于30_40°C保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5. 0-6. 0 ，分离出L-亮氨酸，余液用盐酸中和至PH为2. 0-2. 7，浓缩离心洗涤即得N-酰基-D-亮氨酸；
所述步骤b的详细步骤是将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入有机碱调节PH为7. 0-8. O，加入D-氨基酰化酶O. 011-0. 055%(M/M)，于30°C _32°C保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5. 0-6. 0，浓缩离心洗涤即得D-亮氨酸。所述的无机碱溶液为氨水；所述的有机碱为乙胺、三乙胺；所述的无机酸为盐酸。本发明的有益效果
本发明以L-亮氨酸作为生产原料制备N-酰基-DL-亮氨酸，再用该产品作为中间体制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，并用有机碱无机酸成盐与D-亮氨酸，无机碱无机酸成盐与N-酰基-D-亮氨酸相结合的反应方式，副产物较易分离，制得高纯度的D-亮氨酸或N-酰基-D-亮氨酸，其对应异构体小于0.2%，且除了能得到以上两类化合物外，得到的对应副产物，如N-酰基-L-亮氨酸，仍为有用的产品，同时也可简单转化为起始原料，这样可反复进行合成转化，原料得到充分利用，而且其生产工艺简短，处理提纯方便，收率高、成本低、设备要求不高。
具体实施例方式制备N-乙酰-DL-亮氨酸 实施例一
I.在2000L的搪瓷反应罐中加丁酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，丙醛5KG，于80°C反应3小时，减压浓缩，冷却结晶离心洗涤，精制，烘干得95KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反应罐中加入水200L，DL-亮氨酸50KG，用氢氧化钠水溶液维持PH为7. 5-10，于5—30°C滴加入醋酐45KG，反应好后用盐酸中和PH为2. 0-2. 5，离心洗涤，烘干得N-乙酰-DL-亮氨酸55KG。实施例二
I.在500L的搪瓷反应罐中加丙酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，苯甲醛5KG，于100°C反应I小时，减压浓缩，冷却结晶，离心洗涤，烘干得93. 5KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反应罐中，加入水200L，DL-亮氨酸50KG，用氢氧化钾水溶液调节PH为7. 5-10，于5-30°C滴加入乙酰氯38KG，反应好后用盐酸中和PH为2. 0-2. 5，离心洗漆，，烘干得N-乙酸-DL-売氨酸53KG。实施例三
I.在500L的搪瓷反应罐中加乙酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，甲醛5KG，于100°C反应3小时，减压浓缩，冷却结晶，离心洗涤，烘干得92KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反应罐中，加入水200L，DL-亮氨酸50KG，碳酸钠水溶液维持PH为7. 5-10，于15-20°C滴加苯甲酰氯60KG，反应好后用盐酸中和PH为2. 0-2. 5，离心洗涤，烘干得N-苯甲酰-DL-亮氨酸80KG。在实施例1-3中的醛溶液还可以为甲醛、丁醛、水杨醛；无机碱还可以为碳酸钾；所述的酰化试剂还可以为丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯，其用量作相应调整.
制备N-酰基-D-亮氨酸 实施例四
将N-乙酰-DL-亮氨酸53KG加 入300L水中用氨水调节PH为7. 0-8. O,升温40°C加入L-氨基酰化酶2. 5KG,保温反应72小时，用盐酸调节PH为5. 0-6. O,离心洗涤L-亮氨酸15KG，余液用盐酸调节PH为2. 0-2. 7，冷却离心得N-乙酰-D-亮氨酸23KG，用食用酒精结晶得N-乙酸-D-売氨酸成品18KG。实施例五
将N-丙酰-DL-亮氨酸55KG加入300L水中用氨水调节PH为7. 0-8. O,升温40°C加入L-氨基酰化酶2. 3KG,保温反应72小时，用盐酸调节PH为5. 0-6. O,离心洗涤L-亮氨酸14. 5KG，余液用盐酸调节PH为2. 0-2. 6，冷却离心得N-乙酰-D-亮氨酸22. 7KG，用食用酒精结晶得N-乙酰-D-亮氨酸成品17. 5KG。制备D-亮氨酸 实施例六
将N-乙酰-DL-亮氨酸55KG加入300L水中用乙胺调节PH为7. 0-8. O,升温至32°C加入D-氨基酰化酶15G，保温反应72小时，用盐酸调节PH为5. 0-6. 0，浓缩到100L，冷却离心得D-亮氨酸，用水重结晶得D-亮氨酸成品18. 7KG，余液用盐酸继续中和至PH为2. 0-2. 7，尚心洗漆得N-乙酸-L-売氨酸，用食用酒精重结晶得成品N-乙酸-L-売氨酸23KG。实施例七
将N-苯甲酰-DL-亮氨酸80KG加入300L水中用三乙胺调节PH为7. 0-8. O,升温32°C加入D-氨基酰化酶23G，保温反应48小时，用盐酸调节PH为5. 0-6. 0，浓缩到100L，冷却离心得D-亮氨酸，用水重结晶得D-亮氨酸成品19KG，余液用盐酸继续中和至PH为2. 0-2. 7，离心洗涤得N-苯甲酰-L-亮氨酸，用食用酒精重结晶得成品N-苯甲酰-L-亮氨酸30KG。
权利要求
1.一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，包括以下步骤 (1)将L-亮氨酸置于有机酸中，加入醛溶液制备得到DL-亮氨酸； (2)DL-亮氨酸在无机碱溶液与酰化试剂作用生成N-酰基-DL-亮氨酸。
2.根据权利要求I所述的N-酰基-DL亮氨酸的制备方法，其特征在于，更具体的制备方法包括以下步骤 (1)将L-亮氨酸悬浮于有机酸中，加入醛溶液，于80°C-100°C反应1-3小时，浓缩冷却结晶，离心分离得DL-亮氨酸； (2)DL-亮氨酸用无机碱溶液调节PH为7.5-10，于5°C _30°C下，滴加酰化试剂I. 2-2. 2倍摩尔量，充分反应后用无机酸中和至PH为2. 0-2. 5，分离得N-酰基-DL-亮氨酸。
3.根据权利要求I所述的N-酰基-DL亮氨酸的制备方法，其特征在于，所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述的醛溶液为甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、苯甲醛、水杨醛；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的酰化试剂为醋酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯。
4.权利要求I所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，用作制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中间体，按下述方法制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸 a.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于无机碱性水溶液中，加入L-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得N-酰基-D-亮氨酸； b.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于有机碱性水溶液中，加入D-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得D-亮氨酸。
5.根据权利要求4所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，其特征在于，所述步骤a的详细步骤是将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入无机碱溶液调节PH为7. 0-8. O，加入L-氨基酰化酶1_5%(M/M)，于30°C _40°C保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5. 0-6. O,分离出L-亮氨酸，余液用盐酸中和至PH为2. 0-2. 7，浓缩离心洗涤即得N-酰基-D-亮氨酸； 所述步骤b的详细步骤是将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入有机碱调节PH为7. 0-8. O，加入D-氨基酰化酶O. 011-0. 055%(M/M)，于30°C _32°C保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5. 0-6. 0，浓缩离心洗涤即得D-亮氨酸。
6.根据权利要求5所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，其特征在于，所述的无机碱溶液为氨水；所述的有机碱为吡啶、乙胺、三乙胺；所述的无机酸为盐酸。
全文摘要
一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法及用途，方法包括以下步骤(1)将L-亮氨酸置于有机酸中，加入醛溶液制备得到DL-亮氨酸；(2)DL-亮氨酸在无机碱溶液与酰化试剂作用生成N-酰基-DL-亮氨酸。用作制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中间体，按下述方法制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸a.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于无机碱性水溶液中，加入L-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得N-酰基-D-亮氨酸；b.将N-酰基-DL-亮氨酸溶于有机碱性水溶液中，加入D-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得D-亮氨酸。
文档编号C07C231/02GK102617384SQ20121005660
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者伍万兵, 李德勇, 王东洲, 范兆林, 蒲国波, 陈书娟, 陈纹锐 申请人:四川同晟氨基酸有限公司