专利名称：一种制备双环醇的新方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备双环醇(化学名4，4' -二甲氧基_5，6，5'，6' - 二次甲二氧基-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯)的新方法，该化合物可用于治疗慢性病毒性肝炎。
背景技术：
双环醇(Bicyclol)的化学名为4，f -二甲氧基_5，6，5' -二次甲二氧基-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，是由中国医学科学院药物研究所自主研发的用于治疗慢性病毒性肝炎的国家一类化学新药，具有显著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。药效学试验结果表明，双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫性肝炎的氨基转移酶升高有降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示本品对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2. 2. 15细胞株具有抑制HBeAg、HBsAg分泌的作用。对该药的作用机制研究表明，双环醇可通过清除自由基保护肝细胞膜和线粒体膜，使肝细胞核DNA和线粒体免受损伤，减少细胞凋亡的发生。双环醇的化学结构如式I所示。
权利要求
1.一种制备双环醇I的方法，其特征在于
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤⑴制备2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)的具体过程为将碱溶于溶剂中，搅拌下加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III),在50°C 100°C温度下反应,反应结束后,冷却，反应液用无机酸中和至酸性，析出固体，过滤得到白色固体，重结晶得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所用的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所用的溶剂为水、体积比I : (O. 5 2)的水-甲醇、体积比I : (O. 5 2)的水-乙醇、体积比I : (O. 5 2)的水-异丙醇或者稀丙酮水溶液；所有的无机酸为硫酸、硝酸或盐酸；重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一种或多种混合；2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和碱的摩尔比为I : (I. 5 5)。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤⑵制备2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)的具体过程为将2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)溶于溶剂中，搅拌下加入还原剂，加热回流，反应结束后冷却，过滤，减压蒸除溶剂，残留固体重结晶，得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所用的溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所用的还原剂为硼氢化钠或者四氢铝锂，反应温度为70°C到100°C ;重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一种或多种混合；2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和还原剂的摩尔比为I : (3 7)。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(3)制备化合物(VI)的具体过程为将2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸和催化剂溶于溶剂中，冰水浴下加入缩合试齐U，搅拌15分钟后加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇，室温下反应4小时，反应结束后,过滤,反应液用依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤,有机相经干燥，过滤，浓缩，得到化合物(VI)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所用的溶剂为无水二氯甲烷或无水二甲基甲酰胺；所用的缩合试剂为1，3_ 二环己基碳二亚胺(DCC)、I-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC · HCl)或者二异丙基碳二亚胺(DIC)，所用催化剂为4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢吡咯基吡啶或者2，6_ 二氨基吡啶。2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇缩合试剂催化剂的投料摩尔比为I (O. 9 I. I) (I I. 2) (O. I O. 2)。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(4)制备4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6' - 二次甲二氧基_2，2'-环内酯联苯(VII)具体过程为在一号反应瓶中，将化合物(VI)溶解在溶剂中，冷却至_20°C _40°C，加入异丙基氯化镁，搅拌反应10-30分钟，转入盛有溴化亚铜-二甲硫醚络合物的二号反应瓶中，反应30分钟后加入氧化剂，自然升至室温反应I小时，过滤，蒸除溶剂，浓缩，柱层析得到化合物(VII)。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环，优选溶剂为四氢呋喃；所用的氧化剂为氧气、氯化铜、氯化铁或1-(3，5_ 二硝基)-苯甲酰-4-甲基哌嗪，优选氧化剂为1-(3，5_ 二硝基)-苯甲酰-4-甲基哌嗪；化合物(VI)异丙基氯化镁溴化亚铜-二甲硫醚氧化剂的投料摩尔比为I : (O. 9 2. 2) (I I.2) (O. I I. O)。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所用的溶剂为处理后的无水甲醇，回流温度为75°C。
全文摘要
本发明公开了一种双环醇(4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯)的改进合成方法。该方法以没食子酸甲酯为起始原料，经过醚化，溴化，环合，还原和水解，酯化缩合，偶联反应，醇解，制得双环醇。该方法的特点在于操作简单易行，后处理方便。该工艺适合工业化生产，具有可观的经济实用价值，在药物合成上有广泛的应用前景。
文档编号C07D317/68GK102617544SQ20121006462
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者李海军, 苏贤斌, 赵兴猛 申请人:南京工业大学