专利名称：作为cb1拮抗剂的取代哌嗪的制作方法
作为CB1拮抗剂的取代哌嗪本申请是国际申请日为2005年12月I日、国际申请号为PCT/US2005/043281、进入国家阶段的申请号为200580047747. I、发明名称为“作为CBl拮抗剂的取代哌嗪”的PCT申请的分案申请。
背景技术：
CB1受体为脑中最丰富的神经调节受体之一，而且在 海马体、皮质、小脑及基底核中以高含量表达(例如，Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物，如利莫那班(例如U. S. 6，432，984)可用于治疗各种病症，如肥胖症与代谢综合症(例如，Bensaid等人，Molecular Pharmacology, 2003,第63卷,第
4其月,第 908-914 页；Trillou 等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002，第 284 卷，R345-R353 ；Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002,第284 卷,R343-R344)、神经发炎疾病(例如，Adam 等人，Expert Opin. Ther. Patents, 2002,第12卷，第10期，1475-1489 ;U. S. 6，642，258)、认知疾病与精神病(例如，Adam等人，Expert Opin. Ther. Pat. , 2002,第12卷,第1475-1489页)、成瘾(例如，戒烟;美国专利公开 2003/0087933)、肠胃疾病(例如，Lange 等人，J. Med. Chem. 2004，第 47 卷，627-643)及心血管病症(例如，Porter 等人，Pharmacology and Therapeutics, 2001,第 90 卷，45-60 ;Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York,2004年 9 月 14 天，第 19-24 页)。然而，对于具较少副作用及改良效率的改良大麻素剂，特别是选择性CB1受体拮抗齐U，仍存在需求。因此本发明的目的为提供可用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症的取代哌嗪。WO 95/25443、U.S. 5，464，788 及 U.S. 5，756，504 描述可用于治疗不足月分娩、停
止分娩及痛经的N-芳基哌嗪化合物。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 01/02372和美国公开申请2003/0186960描述用于治疗或预防伴随神经疾病的神经损坏的环化氨基酸衍生物。然而，其中例示的3-芳基哌嗪2-酮在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 96/01656描述可用于药理筛选步骤的经放射线标记的取代哌嗪，包括经标记的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。U. S. 5, 780, 480描述可作为用于抑制纤维蛋白原结合血小板,及用于抑制血小板凝集的纤维蛋白原受体拮抗剂的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。WO 03/008559描述可用于治疗病症或疾病的胆碱同系物。然而，唯一例示的取代哌嗪衍生物为N-(2-羟基こ基)-N' -(2-吡啶基甲基)哌嗪。JP 3-200758、JP 4-26683及JP 4-364175描述通过使双(2-羟基こ基)芳基胺与胺如苯胺反应制备的N，N' -ニ芳基哌嗪(即1，4-ニ芳基哌嗪)。然而，其并未例示1，2-二取代哌嗪。WO 97/22597描述各种作为用于治疗速激肽所介导的疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗剂的1，2，4_三取代哌嗪衍生物。然而，其中例示的1，2，4_三取代哌嗪衍生物在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。EP 0268222、WO 88/01131、U. S. 4，917，896 及 U. S. 5，073，544 描述用于增强活性剂通过皮肤渗透的含氮杂环己烷的组合物，其包括N-酰基与N，N' - 二酰基哌嗪。然而，其中例示的N-酰基或N，N' - 二酰基哌嗪在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。U. S. 6，528，529描述包括N，N' - 二取代哌嗪的化合物，其对毒蕈碱性乙酰胆碱受体是选择性的，而且可用于治疗诸如阿尔茨海默病的疾病。然而，其中例示的N，N' -二取代哌嗪在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。 NL 6603256描述各种生物活性哌嗪衍生物。然而，其中例示的哌嗪衍生物在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。Wikstrom 等人，J. Med. Chem. 2002，45，3280-3285 描述 1，2，3，4，10，14b-六氢-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪[l，2-a]氮杂革。然而，其中所述的哌嗪中间体在哌嗪环的I-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。发明概述在其许多具体实施方案中，本发明提供一种新颖种类的取代哌嗪化合物作为治疗各种病症的选择性CB1受体拮抗剂，所述病症包括但不限于代谢综合症(例如，肥胖症、腰围(waist circumference)、脂质(lipid profile)与胰岛素敏感性)、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症。本发明的选择性CB1受体拮抗剂为具有式(I)结构的哌嗪衍生物
权利要求
1. ー种式⑴化合物
2.根据权利要求I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，其选自以下
3.或其可药用盐、溶剂合物或酯。
4.选自下式的化合物
5.权利要求I的化合物，其选自以下
6.选自下式的化合物
7.—种组合物,其包含 至少一种权利要求I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯 '及 可药用载体，和 任选的至少一种胆固醇降低化合物，其中所述至少一种胆固醇降低化合物优选为依泽替米贝。
8.权利要求I 6中任意一项所述的化合物用于制备治疗代谢综合症、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病或心血管病症的药物的用途。
9.下式(II)所示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯
10.式(VII)所示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯
全文摘要
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，可用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症，如代谢综合症和肥胖症、神经发炎疾病、认知疾病和精神病、成瘾(例如戒烟)、肠胃疾病及心血管病症。
文档编号C07D403/10GK102633730SQ20121006683
公开日2012年8月15日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月3日
发明者A·W·斯坦福特, E·J·吉伯特, J·D·斯考特, J·文斯坦, M·W·米乐, W·J·葛林李 申请人:先灵公司