专利名称：一种左乙拉西坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癫痫药物左乙拉西坦，尤其涉及一种左乙拉西坦的合成方法， 属于药物合成技术领域。
背景技术：
左乙拉西坦(Levetiracetam)是比利时UCB制药公司研发的一种新型抗癫痫药物，其化学名称为(幻-2_(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，英文名为 (S)-2-(2-0xopyrrolidin-l-yl)butananide，分子式为=C8H14N2O2，分子量为 170. 21，其化学结构式为
权利要求
1. 一种左乙拉西坦的合成方法其特征在于，该方法包括以下步骤A、烃化反应以(S)-2-氨基丁酸(I)为原料，在碱性试剂存在下，与4-氯丁酰氯(II)进行烃化反应，烃化反应结束后，进行后处理，得到(幻-2-(4_氯丁酰胺)丁酸(III)；
2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的碱性试剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。
3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的(S)-2-氨基丁酸与4-氯丁酰氯的摩尔比为1 1.00 1.20;所述的烃化反应温度为-5°C 10°C，所述的烃化反应时间为1 6小时。
4.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤B中所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。
5.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤B中所述的酰化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、商代烃类、酮类、酯类中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤C中所述的氨化试剂选自氨气、氨水、甲酸铵或乙酸氨。
7.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的碱选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。
8.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、卤代烃、酮类、酯类中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8任意一项中所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的相转移催化剂选自PEG-600、PEG-400、PEG-200、PEG-800、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。
10.根据权利要求9所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的相转移催化剂的用量是反应物氯代丁酰胺的重量的3% 10%。
11.根据权利要求2或4或7所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述的氨类有机碱选自二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。
12.根据权利要求5或8所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的醇类选自C1 C4的低级醇；所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或几种；所述的烃类选自甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种；所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；所述的酮类选自丙酮、丁酮中的一种或两种；所述的酯类为乙酸乙酯。
13.根据权利要求1-3任意一项所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的后处理为向反应液中加入萃取剂进行萃取、分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂进行干燥后，过滤，将得到的滤液进行蒸馏，得到(幻-2_(4-氯丁酰胺)丁酸。
全文摘要
本发明涉及一种左乙拉西坦的合成方法，属于药物合成技术领域。为解决现有技术中采用氯化亚砜作原料或采用苯进行拆分工艺所存在的对环境污染大、拆分工艺复杂且不利于生产的技术问题，提供一种左乙拉西坦的合成方法，该方法以(S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行烃化反应，再与酰化剂进行酰化反应，然后通过氨解、在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。本发明提供了一种全新的左乙拉西坦的合成方法，不经过拆分工序，避免了使用苯作为拆分剂所存在的问题；没有采用氯化亚砜试剂，减少了对人体危害和对环境的污染；产品的收率和质量都较高，总摩尔收率在81％以上，HPLC纯度98％以上，光学纯度99.0％以上。
文档编号C07D207/27GK102558012SQ20121006902
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者徐斌, 王玉钢, 陈孔禄, 马兆星 申请人:台州市知青化工有限公司