专利名称：生产4-脱甲氧柔红霉素的方法
技术领域：
本发明涉及蒽环类化合物化学合成的方法。更加具体的是，本发明针对从柔红霉素生产4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的方法。
背景技术：
蒽环类化合物代表了一类来源于链霉菌属细菌的天然生物活性化合物。临床证实，多个蒽环类化合物是有效的抗肿瘤药物，能够用于治疗大范围的癌症，包括特别是乳腺癌、卵巢癌、肺癌，以及如白血病和淋巴瘤的血液恶性肿瘤。另外，这类化合物的成员也被认为是可用于骨髓移植和干细胞移植。这些临床上相关的蒽环类化合物的例子特别包括柔红霉素、伊达比星(即，4-脱甲氧柔红霉素)、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。
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具有通式(I)(如下)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)是柔红霉素的类似物，该类似物插入DNA干扰核酸合成并且与拓扑异构酶II相互作用而干扰核酸合成。蒽环类化合物结构上4位缺少甲氧基使化合物有很高亲脂性，这就产生了与其他蒽环类化合物相比更高的细胞摄取率。4-脱甲氧柔红霉素与阿糖胞苷联合使用是目前急性骨髓性白血病的首选治疗手段。
权利要求
1.一种生产具有通式(I)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素或其盐的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，其中步骤b)中所用软路易斯酸是无水MgCl2。
3.根据权利要求I所述的方法，其中步骤a)如下进行使柔红霉素盐酸盐与选自三氟甲磺酰基叠氮化物和三氟乙酸酐的化合物反应，分别生成通式(III)化合物或通式(IV)化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤b)在10-80°C范围内，优选40-60°C范围内的反应温度下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤b)在无水溶剂中的KI存在下进行，所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。
6.根据权利要求I所述的方法，其中步骤c)如下进行使通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3'-保护基团-柔红霉素与三氟甲磺酸酐反应，以分别生成通式(VII)或(VIII)三氟 甲磺化化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤c)在叔胺存在下在吡啶中进行。
8.根据权利要求I所述的方法，其中步骤d)如下进行在催化量的具有通式PdLnL'ffl的化合物存在下，使通式(VII)或(VIII)的4-三氟甲磺酰基-3'-保护基团-柔红霉素与还原剂反应，其中 L和L'独立地选自亚磷酸盐和膦；和 n和m可以独立地从O至4变化；和 其中还原剂选自甲酸和甲酸盐； 以分别生成通式(IX)或通式(X)的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤d)在30-100°C范围内的反应温度下在极性非质子溶剂中进行。
10.根据权利要求I所述的方法，其中步骤e)的叠氮化物-还原剂包括三苯基膦。
11.根据权利要求I所述的方法，其中步骤e)的碱性溶液包括氢氧化钠水溶液。
12.根据权利要求I所述的方法，进一步包括通过用pH2.5±1. 0强酸处理和随后萃取，分离步骤b)中所得通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3'-保护基团-柔红霉素。
13.—种从柔红霉素盐制备洋红霉素的方法，包括进行权利要求I的步骤a)和b)生成通式(V)或(VI)化合物，然后按照权利要求I步骤e)所定义的移除3’-保护基团，生成洋红霉素或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤b)中所用的软路易斯酸是无水MgCl2。
15.根据权利要求13所述的方法，其中步骤a)如下进行使柔红霉素盐酸盐与选自三氟甲磺酰基叠氮化物和三氟乙酸酐的化合物反应。
16.根据权利要求13所述的方法，其中步骤b)在10-80°C范围内，特别是40-60°C范围内的反应温度下进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤b)在无水溶剂中的KI存在下进行，所述无水溶剂选自烷烃、环烷、卤代烷、芳烃、烷基氧化物、醚、C4-C6醇和二硫化碳。
18.根据权利要求13所述的方法，进一步包括通过用pH2.5±1. 0强酸处理和随后萃取，分离步骤b)中所得通式(V)或(VI)的4-脱甲基-3'-保护基团-柔红霉素。
全文摘要
本发明涉及生产4-脱氧柔红霉素的方法，合成具有通式(I)化学结构的4-脱甲氧柔红霉素(伊达比星)的方法，其涉及了在软路易斯酸存在下3′-保护基团-柔红霉素的脱甲基。本发明的方法并不包括在碳C7位苷键的断裂，因此产生了更快的合成周期和更高的最终产物产率。
文档编号C07H1/00GK102757470SQ201210074569
公开日2012年10月31日 申请日期2012年3月20日 优先权日2011年4月29日
发明者A·扎布金, A·马维耶夫, V·马维思科 申请人:赛比亚斯药业有限公司