专利名称：蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学和药学领域，涉及一种克林沙星衍生物及其在制药方面的应用。
背景技术：
克林沙星(Clinafloxacin)，化学名为7- (3-氣基-I-卩比略烧基)_1_环丙基_6_氟-8-氯-1,4- 二氢-4-氧代-3- 喹啉羧酸,是美国沃纳-兰博(Warner-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰氏阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性较差、溶液不稳定等问题。如何通过结构改造使克林沙星在保持优秀广谱抗菌活性的同时提高溶解性和增加稳定性，是值得研究的课题。发明人在前期研究工作中发现，蛋氨酸修饰的克林沙星的三氟乙酸盐，化学名为7- (3- (2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-I-吡咯烷基)-I-环丙基-6-氟-8-氯-I，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐(即本发明中所述化合物TM1-1)，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和沙门菌的抑菌活性与克林沙星基本相当，且在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯中的溶解性较克林沙星明显增大，溶液稳定性也有一定提高。但该化合物结构中含有甲硫基，其中硫原子易被中等或强氧化剂氧化，化学稳定性不高，而且该化合物具有一定的不良气味，不容易被人群所接受。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于对蛋氨酸修饰的克林沙星的三氟乙酸盐进行结构改造，以获得抗菌活性接近或更优、稳定性更好的克林沙星衍生物。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案I、蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星，为式I所示化合物
权利要求
1.蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星，为式I所示化合物
2.根据权利要求I所述的蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星，其特征在于，所述X为SO2, Y 为 H · HCl。
3.权利要求I所述的蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星在制备抗菌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门菌和大肠埃希菌中任一种或多种混合的药物。
全文摘要
本发明公开了一种蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星，为式I所示化合物，式中X为SO或SO2，Y为叔丁氧羰基(Boc)或H·HZ，HZ为HCl或三氟乙酸(TFA)；或者X为S，Y为H·HCl；这些化合物对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、沙门菌和铜绿假单胞菌等都有一定的抑菌活性，其中化合物TM2-1(X为S，Y为H·HCl)和TM2-3(X为SO2，Y为H·HCl)对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门菌的抑菌活性与克林沙星接近，优于已知化合物TM1-1(X为S，Y为H·TFA)；化合物TM2-3结构中的S为最高氧化态，化学稳定性高；本发明的克林沙星衍生物可以用于制备抗菌药物，能够为感染疾病的临床治疗提供更多高效、安全的备选药物，满足临床治疗的多方面需求。
文档编号C07D401/04GK102633774SQ201210086238
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者徐兴然, 杨大成, 杨艳, 肖国君, 范莉, 赵爱珍, 陈力 申请人:西南大学, 重庆金邦动物药业有限公司