专利名称：一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法
技术领域：
本发明 属于药物合成的技术领域，具体的涉及一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。
背景技术：
盐酸马尼地平(ManidipineHydrochloride),分子式 C35H38N4O6 · 2HC1,分子量683. 62，CA登记号为89226-75-5，化学名为1，4_ 二氢_2，6_ 二甲基-4-(3硝基苯基)_3，5-吡啶二羧酸2-[4-( 二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐，系由日本武田药品工业株式会社开发的钙拮抗剂，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用用于治轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。具有较强的松弛动脉平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压的作用。其化学结构式如下所示
、。效。 0玄■
H\==/专利ΕΡ94159、W08304023、ΕΡ138505、JP06199789 都描述了盐酸马尼地平的合成
工艺路线，但其工艺均存在各种弊端，反应过程中采用高真空精馏、硅胶柱层析等都不适合工业化生产的操作，且其对中间体及成品的纯度均没有非常有效的控制措施；文献《盐酸马尼地平的合成》报道了其合成方法，但该方法在工艺中多次使用了一类溶剂三氯甲烷，而且其产品的纯度得不到保障，无法达到药用级别；中国专利200910064113. 7描述了革除柱层析的方法，但其只是涉及马尼地平游离碱到盐酸马尼地平的一步简单成盐反应，没有描述其马尼地平游离碱及其前期中间体的制备，而前期中间体的制备方法及纯度将直接影响到该产品工业化的可能性和盐酸马尼地平的产品质量，这也是该产品的难点所在。国内生产厂家均在上述各路线基础之上进行了不同的工艺改进，但其产品的纯度均受到工艺路线本身和后处理方法的局限，不能有效地降低杂质的含量，目前国内各厂家几乎都将单个杂质的标准限度定在0.5%，这显然是一个比较宽的范围。最新版的日本药典JP15收录了盐酸马尼地平原料药的质量标准，并提高了对单个杂质和总杂质的限度要求，将其最大单个未知杂质标准限度定在O. 2%，总杂限度定在O. 7%。本发明参考以上路线对合成工艺及后处理方法进行了优化，革除了高真空精馏、柱层析等不适合工业化生产的提纯操作，并能连续稳定的生产出高质量的产品，纯度达到99. 5 %以上(即总杂小于O. 5 % )，最大单杂控制在O. I %以内，不仅简化了操作过程还降低了成本、缩短了生产周期。
发明内容
为了解决现有合成工艺中后处理复杂不适合工业化生产、产品纯度不高等缺点，本发明提供了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，对后处理过程进行了优化并提高了产品的纯度，革除了工艺中高真空精馏和柱层析等提纯操作，使产品的最大单杂控制在O. 1%以内，且操作简单、适合工业化生产，同其他方法相比，具有了明显的优点。本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，反应方程式如下
权利要求
1.一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，包含如下步骤 步骤一对于由I-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV)和双乙烯酮反应生成的2-(4-二苯甲基-I-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)，通过加入乙酸烷基酯溶解，然后进行水洗、干燥、浓缩等后处理进行纯化。
步骤二 将2-(4-二苯甲基-I-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)和3-氨基巴豆酸甲酯、间硝基苯甲醛反应所得的浓缩残余物中加入乙酸烷基酯溶解，然后水洗、分液、浓缩，加甲醇溶解，盐酸调PH值到1-2之间，搅拌、甩滤；以乙酸烷基酯溶解滤饼，碱液调PH值道9-10之间，水洗、分液、浓缩，残余浓缩物中加入混合溶剂溶解，搅拌析晶，甩滤，干燥得马尼地平游离碱(II)。
2.根据权利要求I所述的方法，其中步骤一中所述乙酸烷基酯优选乙酸乙酯、乙酸甲酯，每公斤化合物IV优选使用3L 8L的乙酸乙酯或乙酸甲酯。
3.根据权利要求I所述的方法，其中步骤二中所述乙酸烷基酯优选乙酸乙酯、乙酸甲酯，每公斤化合物III优选使用7L 15L的乙酸乙酯或乙酸甲酯。
4.根据权利要求I所述的方法，其中步骤二中所述每公斤化合物III优选使用IL 3L的甲醇溶解浓缩物。
5.根据权利要求I所述的方法，其中步骤二中所述混合溶剂为乙酸烷基酯、异丙醚、正己烷任意两种或三种溶剂混合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述乙酸烷基酯优选乙酸乙酯、乙酸甲酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤二中所述混合溶剂优选乙酸烷基酯、异丙醚、正己烷三种溶剂混合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤二中所述混合溶剂优选乙酸烷基酯、异丙醚、正己烷的体积比为I : I 5 3 9。
9.根据权利要求I所述的方法，其中步骤二中所述每公斤化合物III优选使用7L 12L的混合溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。该方法以1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪为起始原料，经与双乙烯酮酰化，再与间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯环合，再经盐酸酸化后得到盐酸马尼地平，本发明经过对后处理方法的优化，革除了高真空精馏和柱层析等提纯操作，产品的最大单杂控制在0.1％以内，具有操作简单、适合工业化生产、产品纯度高等优点。
文档编号C07D211/90GK102875451SQ20121009700
公开日2013年1月16日 申请日期2012年4月5日 优先权日2012年4月5日
发明者金晓峰, 周付潮, 殷学治, 王兵 申请人:常州制药厂有限公司