专利名称：一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
技术领域：
本发明涉及一锅法制备替莫唑胺的新方 法；本发明还涉及替莫唑胺的精制方法。
背景技术：
替莫唑胺(Temozolomide)化学名3,4-二氢_3_甲基-4-氧代咪唑并[5,l_d]-l，2，3，5-四嗪-8-酰胺，是一种烷化剂型抗癌药物，用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，是治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。由英国Can research ventures公司首仓ij, Schering-Plough公司开发,于1999年8月11日通过FDA批准,在美国上市。替莫唑胺具有以下结构
权利要求
1.一锅法制备替莫唑胺的方法，其特征在于利用原位生成的未进行分离的异氰酸甲酯直接与阿卡重氮盐进行反应制得。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述的甲氨基甲酰氯在缚酸剂条件下原位生成异氰酸甲酯。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述的甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解，冰浴冷却，在缚酸剂条件下反应，原位生成异氰酸甲酯。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的缚酸剂选自有机胺类化合物，优选为三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于将制得的替莫唑胺粗品加入DMSO加热搅拌溶解，并加入活性炭。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于将加入活性碳的替莫唑胺粗品DMSO溶液进行过滤；滤液加入丙酮或无水乙醇冷却析晶。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于该方法包括下述操作步骤 (1)甲氨基甲酰氯加入溶剂溶解； (2)在-5°C 5°C下，向步骤(I)的溶液中滴加缚酸剂溶液，搅拌均匀后，即得含有异氰酸甲酯的反应液；直接向该反应液中加入阿卡重氮盐，待反应完全后，浓缩，无水乙醇洗涤，得替莫唑胺粗品； (3)将步骤(2)制得的替莫唑胺粗品精制后，即得替莫唑胺成品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(I)中，甲氨基甲酰氯与溶剂的重量体积比为I : (I 10)w/v,优选为I : (3 5)w/v; 甲氨基甲酰氯与缚酸剂的重量体积比为I : (1.0 2) 八，优选为1 : (1.2 1.4)w/v;阿卡重氮盐与甲氨基甲酰氯的重量比为I : (1.0 5.5) / ，优选为1 : (2. 7 3. 5)w/wo
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(I)中，所述的溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、DMF、DMSO的任一种或其组合； 步骤(2)中，所述的缚酸剂溶液中，缚酸剂选自有机胺类化合物，溶剂选自卤代烃、烷烃、芳烃、醚类、DMF、DMSO的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述缚酸剂选自三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一种或其组合，更优选为三乙胺；所述卤代烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯的任一种或其组合，优选为二氯甲烷；所述烷烃选自戊烷、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷的任一种或其组合，优选为环己烷；所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙苯的任一种或其组合，优选为甲苯；所述醚类为乙醚、石油醚、异丙醚，甲乙醚，四氢呋喃的任一种或其组合，优选为四氢呋喃。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤(2)中，缚酸剂与溶剂的体积比为I: (I 5)v/v,优选为 I : (I 3)v/v。
12.替莫唑胺的精制方法，其特征在于它包括如下操作步骤 将合成得到的替莫唑胺粗品溶解于DMSO中，活性炭脱色，过滤，滤液加入丙酮或无水乙醇，混匀，冷却析晶，所得晶体再用丙酮或无水乙醇洗涤，干燥，即得替莫唑胺成品。
13.根据权利要求12所述的精制方法，其特征在于替莫唑胺粗品与DMSO的重量体积比为I : (I 10)w/v，优选为I : (3 6)w/v ;活性炭的加入量为替莫唑胺粗品的·0.I 0. 5% w/w，优选为0. 3%;滤液中加入的丙酮或无水乙醇与二甲亚砜的体积比为(I 6) : lv/v,优选为(I 3) : lv/vo
全文摘要
本发明公开了一锅法制备替莫唑胺的方法，本发明还公开了替莫唑胺的精制方法。本发明替莫唑胺制备方法，省去了异氰酸甲酯的精馏分离步骤，减少了异氰酸甲酯与外界环境的接触次数，从而提高了生产过程中的安全性；通过调整反应底物、溶剂的用量，在省去反应步骤的情况下，仍能保持替莫唑胺的高产率；该方法通过对各种反应条件的筛选，实现了一锅煮合成替莫唑胺，不仅节约了生产成本，还为生产替莫唑胺提供了一种工业化大生产方法。同时，本发明采用改进的替莫唑胺的精制方法，有效简化其重结晶操作，并显著提高重结晶收率，还有效缩短重结晶的操作时间，从而显著缩短整个生产周期。
文档编号C07D487/04GK102659789SQ201210126390
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月26日 优先权日2011年4月27日
发明者傅霖, 李晓莉, 陈刚 申请人:四川科瑞德凯华制药有限公司