专利名称：抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其涉及一种抗抑郁药西酞普兰关键的中间体4- [4- ( 二甲氨基)-I-(4-氟苯基)-I-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备方法。
背景技术：
西酞普兰是90年代以来畅销全球的抗抑郁药物之一(非专利文献I :Gravem,A. ；Amthor, K. F. ；Astrup, C. ；Elgen, K. ；Gjessing, L. R. ；Gunby, B. ；Pettersen, R. D.；Kyrdalen, L. ；Vaadal, J. ；0fsti, E. Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75,478-486),在同类药物(例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明等)中药效最高、毒副作用最小。4-[4-( 二甲氨基)-1_ (4-氟苯基)-1_羟丁基]-3-羟甲基苯腈是合成西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。因此高效合成4-[4-( 二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈受 到了人们的广泛关注。文献报道以5-氰基苯酞为原料，与对氟苯基溴化镁，I-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂在醚溶液中反应，随后加入饱和氯化铵溶液使生成物水解，得到西酞普兰中间体(专利文献2 :Boegeso, K. P. Novel Intermediate and Methodfor its Preparation. U. S. Patent 4650884,1987,非专利文献 3 :Zhang, P. ；Cyriac, G.；Kopajtic, T. ；Zhao, Y. F. ；Javitch, J. A. ；Katz, J. L. ；Newman, A. H. J. Med. Chem. 2010, 53,6112-6121)。此路线由于其原料已经工业化，路线短，且操作条件相对温和，生产成本较低，较适合工业化生产。但存在的问题是格氏反应会伴随发生其它副反应，过程中产生的杂质较多，导致收率大大降低。因此，对此路线进一步研究和工艺改进，有望开发出更有效的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可以大幅减少副反应，操作简单，成本低廉，反应条件温和，能高效地提高产品收率的制备方法。本发明的特征在于通过使用价格低廉的醚类和季铵盐类化合物来降低反应成本、减少副广物、提闻反应收率。本发明所采用的技术方案如下抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，是由5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂和I-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，该反应中加入醚类和季铵盐类化合物作为添加剂。所述的醚类化合物的通式为R1-O-(CH2CH2O)n-R2,式中R1，R2表示烷基，n彡O。醚类化合物优选I，4-二氧六环(l，4-dioxane)、二甲氧基甲烷(DMM)、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙基醚(DEE)、二乙二醇二甲基醚(D⑶E)、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚(DiMPEG)、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6，更优选自乙二醇二甲醚(DME)、二乙二醇二甲醚(DOTE)。所述的季铵盐类化合物的通式为R3R4R5R6N+F,其中R3表示Cl C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R4，R5，R6表示烷基，X表示卤素基团。季铵盐类优选四甲基氟化铵(TMAF)、四甲基氯化铵(TMAC)、四乙基氯化铵(TEAC)、四乙基溴化铵(TEAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基高氯酸铵(TBAP)、十二烷基三甲基氯化铵(DTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(TTAC)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、乙烯系高分子聚合物三甲基氯化铵(即乙烯系氯型阴离子树脂)。更优选四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)。所述的5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂、1-(3_(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂、醚类、季铵盐类的摩尔比为I : 1.0 3.0 1.0 3.0 1.0
3.0 0. I I. O。本发明的反应式如下
权利要求
1.抗抑郁药西酞普兰中间体4-[4- ( 二甲氨基)-I-(4-氟苯基)-I-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备方法，米用5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂和1_(3_(N, N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，制得西酞普兰中间体，其特征在于在所述的反应中加入醚类和季铵盐类化合物。
2.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的醚类化合物的通式为R1-O-(CH2CH2O)n-R2,式中R1，R2表示烷基，n彡O。
3.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的醚类化合物选自1，4_ 二氧六环、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚、12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。
4.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的醚类化合物选自乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的季铵盐类化合物的通式为R3R4R5R6N+X-,其中R3表示Cl C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R4，R57 R6表不烧基，X表不齒素基团。
6.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的季铵盐类化合物选自四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基高氯酸铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵或乙烯系高分子聚合物三甲基氯化铵。
7.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的季铵盐类化合物选自四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
8.根据权利要求I所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于所述的5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂、I-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂、醚类化合物、季铵盐类化合物的摩尔比为I : 1.0 3.0 1.0 3.0 1.0 3.0 0.1 I. O。
全文摘要
本发明涉及一种抗抑郁药西酞普兰中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈(式1)的制备方法。该方法是使用醚类和季铵盐类作添加剂，5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，大大降低了格氏反应带来的副产物，操作简单方便，使用成本低廉的试剂，反应时间短，收率高，因而具有广阔的工业应用前景。
文档编号C07C255/59GK102675152SQ20121012656
公开日2012年9月19日 申请日期2012年4月26日 优先权日2012年4月26日
发明者宋玲, 宗华, 黄华银 申请人:中国科学院福建物质结构研究所