专利名称：二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及降血脂化合物-二氟非诺贝特酸，及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。
背景技术：
高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，这三种疾病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。据统计，正常人群的高血脂症发病率为20%-40%，我国血脂异常患病人数已高达I. 6亿，35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。虽然血脂异常没有明显的症状，可一旦发病却可能造成伤残或死亡的后果。非诺贝特(Fenof ibrate，雅培，TriCor)为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯，适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并能升高高密度脂蛋白胆固醇，发挥良好的作用，因而在临床上得到了广泛应用。非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其它胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝特酸。非诺贝特目前存在的最大难题是水溶性极差，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。目前为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。非诺贝特酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显地降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，并可发挥良好的调脂作用。2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，Trilipix在整个胃肠道都有良好的吸收，绝对生物利用度达81%。在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4飞小时内达峰。虽然Trilipix在一定程度上解决了水溶性问题，但其药效仍然不够强。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。本发明意欲通过改变非诺贝特酸分子结构的电子效应来进一步提高此类化合物的药效。本发明采用的技术方案是一种二氟非诺贝特酸，其具有如下式(I)的结构式，
权利要求
1.一种二氟非诺贝特酸，其特征在于具有如下式(I)的结构式，
2.—种权利要求I所述的二氟非诺贝特酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (a)使式(II)的化合物与1，3_丙硫二醇和对甲苯磺酸反应，得到式(III)的化合物；
3.—种权利要求I所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐选自二氟非诺贝特酸胆碱盐、二氟非诺贝特酸二乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸氨基丁三醇盐、二氟非诺贝特酸钙盐、二氟非诺贝特酸乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸葡甲胺盐、二氟非诺贝特酸赖氨酸盐、二氟非诺贝特酸哌嗪盐、二氟非诺贝特酸钠盐、二氟非诺贝特酸二乙氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、二氟非诺贝特酸2-吗啉乙醇盐、二氟非诺贝特酸三乙醇胺盐。
5.一种权利要求3或4所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤向反应瓶中加入二氟非诺贝特酸、溶剂和盐，加热搅拌进行反应；待反应结束后，自然冷却到室温，析出固体，干燥后得到二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述二氟非诺贝特酸与盐的摩尔比为1:1 1:1. 2。
8.一种二氟非诺贝特酸晶体，其特征在于所述二氟非诺贝特酸晶体的化学结构式为
9.一种二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体，其特征在于所述二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的化学结构式为
10.一种二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，其特征在于，所述二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的化学结构式为
11.一种权利要求I所述的二氟非诺贝酸与药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。
12.—种权利要求3或4所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。
13.权利要求I所述的二氟非诺贝酸在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
14.权利要求3或4所述的二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种二氟非诺贝特酸及其制备方法，以及二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐及其制备方法，本发明还提供了上述二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐的剂型，以及在治疗高血脂症疾病药物中的应用。本发明所提供的化合物具有较好的降血脂药效作用，因此有很好的应用前景。
文档编号C07C215/10GK102659570SQ201210153738
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月17日 优先权日2012年5月17日
发明者周轶刚, 张宗华, 陈宇晓 申请人:安润医药科技(苏州)有限公司