专利名称：盐酸多奈哌齐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术：
盐酸多奈哌齐(Donepezil hydrochloride, I )是八十年代后期由日本卫材制药公司研发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，于1996年获美国FDA批准，1997年在美国上市，目前已在全球40多个国家和地区上市。盐酸多奈哌齐是一种高度选择性的、长效的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加重要的神经递质一乙酰胆碱的浓度。可治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD)，延缓AD患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，它能够可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位乙酰胆碱的含量。多奈哌齐可能还有其他作用机制，如对肽的处置、神经递质受体或钙通道的直接作用。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制组织中的ChE，但对心肌或平滑肌无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比第一代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(Tacrine)小。与他克林相比，盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，且半衰期长，无明显的肝肾不良反应，具有良好的市场前景。其化学名为1_苄基_4-[ (5，6- 二甲氧基-I-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，结构式如下
权利要求
1.盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)以5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-I-茚酮(II)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5，6- 二甲氧基-2- (4-哌啶基)亚甲基-2，3- 二氢-I-茚酮(III)，具体反应式如下
2.根据权利要求I所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，各步反应的投料摩尔比为，化合物II : 二氧化钼=1: (O. I、. 3);化合物III :苯甲醛有机酸=1: (Γ5):(Γ5);化合物IV :混合有机溶剂=1:(广8)。
3.根据权利要求I所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)的过程如下将5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-I-茚酮(II )、催化剂、有机溶剂、有机酸置于高压反应釜中，催化氢化温度为3(T60°C，压力为3 10公斤，反应时间为24 48小时，45°C _75°C减压除溶剂后，加水适量使产物溶解，冰浴下调节pH至9-12，有机溶剂提取，合并有机层，用饱和食盐水洗至PH至8-9之间，以无水硫酸钠干燥，减压除溶剂得到化合物5，6- 二甲氧基-2- (4-哌啶基)亚甲基-2，3- 二氢-I-茚酮(III)。
4.根据权利要求I所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)的过程如下将化合物III在100°C _150°C条件下加热搅拌Γ3小时，缓慢滴加有机酸，反应广5小时。
5.减压除去低沸点溶剂及化合物，加入适量热的稀盐酸和有机溶剂，搅拌10分钟，分出水层，有机层用热的稀盐酸洗涤，合并水层，水层再用有机溶剂洗涤，冰浴下，水层以碱调节pH > 12，冷至25°C以下，用有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤至pH=8-9之间，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩除去溶剂，得红棕色油状物，直接用于下步反应。
6.根据权利要求I所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)的过程如下将化合物IV用f 8倍的混合有机溶剂溶解，通入氯化氢气体，至pH广2，析晶过滤得到盐酸多奈哌齐粗品。
7.根据权利要求I所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)后还有步骤4)，步骤4)的过程如下将盐酸多奈哌齐粗品用f 10倍量的有机溶剂溶解后，加入活性炭，回流30分钟后过滤，再加入f 10倍量的另一种有机溶剂，用浓盐酸将pH调至2-3，析晶后过滤得到盐酸多奈哌齐精品(I )，本步骤所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的制备方法，包括如下步骤 1)以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在二氧化铂作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)；2)将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，生成1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)；3)将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)。本发明的盐酸多奈哌齐的制备方法以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料，经过催化氢化、缩合、成盐三步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。
文档编号C07D211/32GK102702078SQ201210170740
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者冯建鹏, 戚小燕, 李娟 , 王伟, 王晓丹, 祝传宝, 程国源, 路显峰, 陆良喆 申请人:扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司