苯甲酸阿格列汀的制备方法

苯甲酸阿格列汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀（式1）的制备方法，该方法原料易得，反应条件温和，操作简便，宜于规模型的工业化生产。
【专利说明】苯甲酸阿格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物的制备方法，具体涉及一种改进的制备苯甲酸阿格列汀(式I)的方法，苯甲酸阿格列汀是二肽基肽酶-4 (DPP-4)的抑制剂，用于治疗II型糖尿病。
【背景技术】
[0002]由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二，目前中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。从调查数据看中国的糖尿病现状已非常严峻内，目前中国已成为全球范围糖尿病增长最快的地区并且成为世界糖尿病第一大国。
[0003]II型糖尿病，是指成年发病的或非胰岛素依赖型糖尿病，是一种常见病，其发病率在全球逐渐升高。据国际糖尿病联合会(IDF)公布的最新数据显示，目前全球患有糖尿病的，有97%为II型糖尿病。II型糖尿病是由于患者对胰岛素反应不良或存在胰岛素抵抗，无法产生足够的胰岛素。该疾病常与肥胖、高血压和脂质水平异常相关。预测到2030年全世界患病人数将超过4.35亿人。
[0004]由于糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣迅速增加。抑制DPP-4被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径，在DPP-4抑制剂的一系列化合物中，苯甲酸阿格列汀显示了很好地抗糖 尿病功效(W02005095381 )。阿格列汀是近年在日本上市的一种有效的DPP-1V抑制剂类药物，其结构式如下所示:
[0005]
【权利要求】
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其结构式如式1:
2.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，式4化合物中X=Cl，Br。
3.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，式5化合物中R=H，Cl，Br，C1~C5的烷基，C1~C5的烷氧基。
4.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，式4化合物中X优选Cl。
5.根据权利要求3所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，式5化合物中R优选氢，氯，甲基，更优选氢。
6.根据权利要求3的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，式4化合物与式5化合物的摩尔比为1:0.8^1:2 ;溶剂为CfC5的醇，反应温度为0~100°C。
7.根据权利要求6的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，式4化合物与式5的摩尔比为1: f 1: 1.5，更优选1:1.2 ;溶剂优选甲醇。
8.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中水解条件为酸水解；有机溶剂为CfC5的醇；反应温度为(T70°C。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤，b)中酸水解条件优选盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，更优选盐酸；反 应温度优选室温。
【文档编号】C07C51/41GK103467445SQ201210187268
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】张健, 严伟才, 罗刚 申请人:苏州朗科生物技术有限公司