专利名称：卡络磺钠的制备方法
技术领域：
本发明属于血管止血类药物制备技术领域，具体涉及卡络磺钠的制备方法。
背景技术：
卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，现已被日本厚生省收载入日本药局方第十二版(1992年)。卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解,进而使出血部位形成血栓而达到止血,是毛细血管通透性增加而产生的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团，不 存在产生“溶血”问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性极低，不影响凝血机构，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。在文献中不乏关于合成卡络磺钠的方法。Mitsutaka Kawazu等发表的“RevisedStructure of the Adrenochrome Sulfonate, Ac~17 and Ac_44，，一文提供了一种合成卡络磺钠的方法，该方法以肾上腺素为原料，在氧化银的作用下环合生成肾上腺素红，肾上腺素红与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，该合成方法步骤较多，并且反应中用到比较贵重的试剂，操作也较复杂，因此不适合工业化生产。朱宝泉等(《新编药物合成手册》，181 184页)提供的一种合成方法，该合成方法以肾上腺素为起始原料，经电解氧化生成肾上腺素红，接着与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，合成方法同样步骤较多，反应中用到电解氧化法，操作也较复杂，因此同样不适合工业化生产。
发明内容
本发明的任务在于提供一种有利于获得的原料而无需使用贵重的试剂、有利于缩短反应步骤并且保障反应的平稳性和有益于提高反应收率并且保障纯度而藉以满足工业化放大生产要求的卡络磺钠的制备方法。本发明的任务是这样来完成的，一种卡络磺钠的制备方法，包括以下步骤
A)原料溶解反应取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；
B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；
C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的PH值，冷冻降温静置，析出结晶体；
D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0. 5-5份。在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的加热的温度为60_90°C，所述的继续保温反应的温度为60-90°C，时间为20-60min。在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90°C，时间为 20-60min。在本发明的再一个具体的实施例中，所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的 0. 15-0. 16%.
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的脱色剂为药用活性炭.
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度·为5-20%的氢氧化钠溶液；所述的pH值为5-8 ;所述的冷冻的温度为0-10°C ;所述静置的时间为8-16h。在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0. 08 -0. 095MPa ;所述的干燥温度为50_80°C，干燥时间为6_10h。在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。本发明提供的技术方案的优点在于该方法反应原料易得；反应步骤简短；反应条件温和并且操作方便简单；反应收率较高可达到90%以上；反应产物质量好，纯度高可达到99%以上。
具体实施例方式为了使专利局的审查员尤其是公众能够更加清楚地理解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面以实施例的方式作详细说明，但是对实施例的描述均不是对本发明方案的限制，任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。实施例I :
A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水50份、肾上腺素色腙10份、亚硫酸氢钠8份和抗坏血酸I份投入反应罐中,边加热边搅拌，当加热温度为60°C时，固体物完全溶解，继续在60°C下保温反应30min，得到反应液；
B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0. 15%，在温度维持于60°C搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；
C)结晶，用质量百分比为5%的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至5.5，有晶体析出，于0-21下降温并静置8h，析出大量结晶体；
D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0. OSMPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为60°C，时间为8h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。
实施例2:
A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水80份、肾上腺素色腙12份、亚硫酸氢钠10份和抗坏血酸5份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为70°C时，固体物完全溶解，继续在70°C下保温反应60min，得到反应液；
B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0. 16%，在温度维持于70°C搅拌脱色60min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液； C)结晶，用质量百分比为10%的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6. 5，有晶体析出，于2-4°C下降温并静置12h，析出大量结晶体；
D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0. 09MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为80°C，时间为6h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。实施例3:
A)原料溶解反应，将按重量份数称取的纯化水100份、肾上腺素色腙15份、亚硫酸氢钠12份和抗坏血酸3份投入反应罐中，边加热边搅拌，当加热温度为90°C时，固体物完全溶解，继续在90°C下保温反应20min，得到反应液；
B)脱色分离，向由步骤A)得到的反应液中加入脱色剂即药用活性炭，药用活性炭的加入量为反应液的重量的0. 155%，在温度维持于90°C搅拌脱色40min，脱色完毕后，甩滤，用纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；
C)结晶，用质量百分比为20%的氢氧化钠溶液将由步骤B)得到的待结晶液的pH调节至6.0，有晶体析出，于4-6°C下降温并静置12h，析出大量结晶体；
D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酮洗涤并甩干，而后置于真空度为-0. 095MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为50°C，时间为10h，得到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。上述实施例I至3的反应收率均达90%以上，得到的卡络磺钠的纯度均在99%以上。
权利要求
1.ー种卡络磺钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤 A)原料溶解反应取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液； B)脱色分离，向反应液中加入脱色剤，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液； C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的PH值，冷冻降温静置，析出结晶体； D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络横纳。
2.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5 份。
3.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的加热的温度为60-90°C，所述的继续保温反应的温度为60-90°C，时间为20_60min。
4.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90°C，时间为20-60min。
5.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0. 15-0. 16%。
6.根据权利要求I或5所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于所述的脱色剂为药用活性炭。
7.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20%的氢氧化钠溶液；所述的pH值为5-8 ;所述的冷冻的温度为O-IO0C ;所述静置的时间为8-16h。
8.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。
9.根据权利要求I所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0. 08 -0. 095MPa ;所述的干燥温度为50_80°C，干燥时间为6_10h。
10.根据权利要求I或2或8所述的卡络磺钠的制备方法，其特征在于所述的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。
全文摘要
一种卡络磺钠的制备方法，属于血管止血类药物制备技术领域。包括的步骤原料溶解反应取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。优点反应原料易得；反应步骤简短；反应条件温和并且操作方便简单；反应收率较高可达到90%以上；反应产物质量好，纯度高可达到99%以上。
文档编号C07D209/30GK102757378SQ20121023308
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月6日 优先权日2012年7月6日
发明者姚宇, 王多平 申请人:江苏汉斯通药业有限公司