专利名称：一种拉米夫定的制备方法
技术领域：
本发明属于核苷类抗病毒药物领域，具体涉及一种拉米夫定的制备方法。
背景技术：
拉米夫定(Iamivudine)的结构式为
权利要求
1.一种拉米夫定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 51、以尿嘧啶为原料，合成得到杂质J，所述杂质J为I-((5S) -2-(羟甲基)-I，3-氧硫杂戊环-5-基)嘧啶_2，4 (1H，3H) - 二酮； 52、对步骤SI得到的拉米夫定J进行高效液相色谱测试，得到杂质J的相对保留时间tj ； 53、直接以含有不同含量尿嘧啶的若干种胞嘧啶作为原料，分别合成得到拉米夫定粗产物，并对这些拉米夫定粗产物分别进行高效液相色谱测试，根据S2的相对保留时间tj，确定杂质J峰的位置，然后根据高效液相色谱图中的峰面积比，计算得出各种拉米夫定粗产物中杂质J的含量； 54、对步骤S3中的各种原料胞嘧啶进行高效液相色谱测试，计算得出各种胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量；然后通过对比分析获得各种胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量与相应各种拉米夫定粗产物中杂质J的含量之间的对应关系； 55、利用步骤S4中获得的对应关系，根据所要制备的拉米夫定粗产物的预期杂质J含量，选择具有相应尿嘧啶含量的胞嘧啶作为原料，合成得到所需拉米夫定。
2.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤S4中的对比分析包括根据各种胞嘧啶原料中尿嘧啶的含量与相应各种拉米夫定粗产物中杂质J的含量，做出二者的拟合成曲线。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中，根据步骤S4中对比分析得到的对应关系，选择尿嘧啶含量低于lwt%或0. 5wt%的胞嘧啶作为原料，分别合成得到杂质J含量低于0. lwt%的拉米夫定或未检出杂质J的拉米夫定。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤SI中，以尿嘧啶为原料，合成得到杂质J的方法为将六甲基二硅氮烷、尿嘧啶与(2R，5S)-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-甲酸酯在溶剂中反应，得到5S-尿嘧啶-I’-基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸_(1’/P，2’&5’7 )薄荷酯，然后与磷酸盐、硼氢化钠反应，得到所述杂质J。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，杂质J的相对保留时间为I.45。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，以含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶为原料，合成得到拉米夫定粗产物的方法为将六甲基二硅氮烷、含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶与(2R，5S)-((1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-甲酸酯在溶剂中反应，得到5S-胞嘧啶-I’ -基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(r/ ，rs,^R)薄荷酯，然后与磷酸盐、硼氢化钠反应，得到所述拉米夫定粗产物。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，对拉米夫定粗产物进行高效液相色谱测试的条件包括色谱柱为VP-ODS柱，填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为醋酸铵的甲醇溶液，流速为I. OmL/min,柱温为35°C，进样量为20 y L。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，对原料胞嘧啶进行高效液相色谱测试的的条件包括色谱柱为Wondasil C18柱，填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为以甲醇一醋酸铵缓冲溶液为流动相，流速为I. OmL/min,柱温为35 V，进样量为lOuL。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中选择具有相应尿嘧啶含量的胞嘧啶作为原料，合成得到所需拉米夫定的反应条件与步骤S3中以含有不同含量尿嘧啶的胞嘧啶为原料，合成得到拉米夫定粗产物的反应条件完全相同。
全文摘要
本发明提供了一种拉米夫定的制备方法，先采用尿嘧啶作为原料定向合成杂质J，并对其结构进行确证，即通过高效液相色谱(HPLC)测试得到其相对保留时间；然后对拉米夫定的合成原料进行质量控制，即通过选择尿嘧啶含量低于1.0%的胞嘧啶作为原料，可得到杂质J含量低于0.1%的拉米夫定。
文档编号C07D411/04GK102796088SQ20121023321
公开日2012年11月28日 申请日期2012年7月6日 优先权日2012年5月21日
发明者袁秀菊, 姚亮元, 宿亮, 钟爱军, 王雪姣, 朱婧, 宋维 申请人:湖南千金湘江药业股份有限公司