专利名称：一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法
技术领域：
本发明属于外消旋拆分领域，具体涉及一种外消旋体化合物3-甲基-I-(批唑-3-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-c]异喹啉-5 (4H)-酮或其盐的拆分方法。
背景技术：
单一构型化合物3-甲基-I-(吡唑-3-基)-6，7，8，9_四氢_3H_吡唑并[3，4-c]异喹啉-5 (4H)-酮(式2或式3)是专利W02007095628A1公开的PARP抑制剂药物的关键
中间体。
权利要求
1.ー种式I化合物或其盐的拆分方法，其特征在于包括如下步骤
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述外消旋体式I化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、醋酸盐或甲酸盐。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述拆分试剂选自D-(+) - ニ苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)- ニ苯甲酰酒石酸或其水合物。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述拆分试剂与外消旋体式I化合物的摩尔量比为0. I 30:1，优选为I. 05 2:1。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述拆分溶剂或结晶溶剂选自水、甲醇、こ醇、异丙醇、丙酮、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷、1，I-ニ氯こ烷、氯仿、こ酸こ酷、こ醚、苯、甲苯、四氢呋喃、吗啉中的ー种或多种混合溶剤；所述拆分溶剂优选使用水、ニ氯甲烷和甲醇混合溶剂；所述结晶溶剂优选使用水、ニ氯甲烷和甲醇中的两种或三种混合溶剂；所述拆分溶剂以及重结晶溶剂的用量为V 甲醇/mL Vニ氯甲規/mL V水/mL :M外消旋体/g=0 200:0 200:0 200 :1，优选溶剂量为V甲醇/mL :Vニ氯甲烷/mL :V水/mL :M外消旋体/g=l 40:1 40:1 40 1 ;在重结晶过程中，ニ氯甲烷与其他结晶溶剂一起使用或者在析晶过程中加入使用。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(I)中，外消旋体式I化合物或其盐与拆分试剂的反应温度为-10°C 50°C，进ー步为5°C 30°C;从拆分溶剂中析出非对映异构体手性酸盐的温度为-10 50°C，进ー步为10 15°C ;搅拌或者静置析出时间为0. 5h 72h，优选10 15小时。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(2)中的重结晶步骤为非对映异构体手性酸盐置于结晶溶剂后，在-10°c 100°C下搅拌0. l-20h，然后在-10°C 50°C下结晶.0.5-72h，过滤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(2)中，结晶前的搅拌在-10°C .100°C下进行，优选在50°C 80°C下进行；结晶前的搅拌时间为0. 5 2h ;结晶温度为(TC 40°C，优选0°C -50C ;结晶时间为10 15h。
9.根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于步骤(2)中各溶剂的用量为V￥S/mLVニ氯甲規/mL :V水/mL :M外消旋体/g=0 200:0 200:0 200山优选为V甲醇/mL :Vニ氯甲規/mL V水/mL :M外消旋体/g=l 40:1 40:1 40 :1。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述碱选自金属氢氧化物、金属碳酸物或金属碳酸氢物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾；中和反应至反应液的pH值至7-14，优选为pH值至7-8。
11.ー种式I化合物或其盐的拆分方法，其特征在于包括如下步骤
全文摘要
本发明公开了一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法，该法为外消旋体式1化合物或其盐与拆分试剂在拆分溶剂中于-10℃～50℃反应生成非对映异构体手性酸盐，再在温度-10℃～50℃下从拆分溶剂中析出；非对映异构体手性酸盐置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，将式2或者式3的手性酸盐与碱进行中和反应，游离出式2或式3化合物。本发明工艺稳定、质量可控、原辅料易得、操作简单，同时是以式1为原料，进行拆分，成本低廉，拆分后得到的单一手性化合物光学纯度高达99.9%以上，达到药用标准。
文档编号C07D471/04GK102850347SQ20121031570
公开日2013年1月2日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者李晨曦, 方洋, 周辉, 权继才 申请人:苏州汉德森医药科技有限公司