专利名称：3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-甲酸的实用合成方法。
背景技术：
3-溴吡唑啉[1，5-α ]吡嘧啶_2_甲酸是合成3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶_2_胺的关键中间体，其可以在三乙胺的存在下与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应然后经酸处理脱除Boc(叔氧羰基)而生成3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-胺。通过3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶-2-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率(US2012122888A1)。而位于3位的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如 Buchwald-Hartwig 反应，Heck 反应，Sonogashira 反应，Still 反应和 Suzuki反应从而达到延长碳链，结构修饰等目的。正因为3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-胺具有如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界弓I起了广泛的关注。从3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-胺出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR (构效关系)的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开，也取得了非常重要的的成果(US2012122888A1)。 目前3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶_2_甲酸的合成方法是3_氨基_4_溴吡唑-5-羧酸酯与3-二甲氨基丙烯醛在微波下通过缩合反应生成3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-酸的酯，然后再通过水解得到3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸。该方法存在以下问题:(I)原料3-氨基-4-溴吡唑-5-羧酸酯是一个非商业化的试剂，制备此原料合成路线长，成本高；(2)此缩合反应需要在微波条件下进行，不能较大规模生产；(3)该工艺收率较低，一般只有45%左右。
发明内容
为了克服现有合成方法的缺点，本发明的目的在于提供3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺。反应原理是:5_氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料经过与1，1，3，3-四甲氧基丙烷缩合得到吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸乙酯，和NBS反应得到3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶-2-酸乙酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸。反应式如下:
权利要求
1.3-溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于反应式如下:
2.根据权利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤(I)为缩合反应，反应物为5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯和1，I, 3，3-四甲氧基丙烷，反应溶剂为2Μ盐酸，反应温度为70°C，反应时间10分钟。
3.根据权利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤(2)为芳香杂环的溴代反应，所用试剂为N-溴代丁二酰亚胺，反应溶剂为DMF，反应时间为室温搅拌过夜。
4.根据权利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤(3)为酯的水解反应，反应溶液为2Μ氢氧化钠水溶液，反应温度为室温，反应时间为过夜。
全文摘要
本发明涉及3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料经过与1,1,3,3-四甲氧基丙烷缩合得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,和NBS反应得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。本发明合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可用于大规模生产。解决了现有文献工艺中原料昂贵难得收率低,需要微波条件,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。
文档编号C07D487/04GK103073549SQ20121032809
公开日2013年5月1日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者徐卫良, 左兵, 徐炜政 申请人:苏州康润医药有限公司