低温不对称催化制备(r)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法
【专利摘要】本发明公开了一种低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，通过Carbonyl-ene反应制备不对称催化剂体系作为催化剂，在冰盐浴的反应条件下，不对称催化的温度控制在-15℃至-20℃，反应时间为1-3小时下制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯，本发明具有可控制反应条件、立体选择性好、产率高的优点。
【专利说明】低温不对称催化制备(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，更具体地说涉及一种采用金属钯和具有C2对称轴的双齿手性膦配体SunPhos合成作为催化体系不对称化高效制备方法。
【背景技术】
[0002]60年代以前，以非均相催化为主。非均相的不对称催化只能得到10 - 15% e.e.的产物。1965年Wilkson发现了均相催化剂，Rh (Ph3P)3Cl,溶解度好，活性高。1968年Honer和Knowles分别报道了双键的不对称均相催化氢化反应。1971年Kagan取得了突破性的进展，用DIOP催化得到了 72% e.e.的产物。1972年Knowles用DIPAMP手性催化剂获得了大于95% e.e.的对映选择性。随后催化剂种类越来越多，体系越来越完善，适用的底物越来越广。
[0003]0?) -2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯是药物和农用化学品中的重要含氟手性酯，这种含氟手性酯的合成一般在具有光学活性配体的过渡金属配合物存在下使三氟丙酮酸乙酯(ethyl trifluoropyruvate)与各种烯烃反应,若光学纯度低于95%,最终产品是手性药物，而含氟手性酯是合成产品的关键手性中间体，如果光学纯度达不到要求，后面产品的光学纯度也会下降，导致活性大幅度降低，通过Carbonyl-ene反应制备含氟手性酯是一种十分经济、有效的方法。目前合成光学纯的0?)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯普遍问题在于:不对称催化剂的价格较为昂贵，并且催化剂的剂量大约5%-10%个当量左右，还没有一种特别高效的办法可以在催化剂的用量缩减同时不影响反应的活性，这是制备该化合 物的一个关键问题。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于通过Pd/Sunphos的催化剂体系，实现对α -三氟甲基丙酮酸乙酯和异丁烯的不对称催化，得到高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，提高制备效率。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案:
一种低温不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，所述的步骤如下:
1、制备不对称催化剂体系Pd/Sunphos。
[0006]a)在氮气氛围下，避光的单口瓶中加入(S)-SunPh0sPdCl2,丙酮和去离子水并搅拌;
b)将称好的的AgSF6加入其中，体系中立刻有沉淀产生，室温下搅拌30分钟后用硅藻土过滤；
c)经过洗涤旋干或溶解析出过滤抽干，得到橙红色固体或浅橙红色固体；2、制备(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯纯品；
e)称取适量三氟丙酮酸乙酯置于烘烤好的反应管中；
f)将催化剂配制成催化剂溶液，用注射器量取一定量并加入反应体系中，常温下搅拌30分钟；
g)将反应体系在冰盐浴条件下冷却到指定的温度；
h)将配制一定比例的的异丁烯溶液加入到反应体系中，启动反应；
i)反应结束后，进行后处理、蒸馏，得到所述的(R)_2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯纯品。
[0007]具体地说，所述的步骤I中催化剂体系由金属钯(Pd)和中国专利CN200610148223公开的具有C2对称轴的双齿手性膦配体SunPhos制备而成，具有如下反应和化学结构式:
【权利要求】
1.一种低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，包括以下步骤: (1)称取适量三氟丙酮酸乙酯置于烘烤好的反应管中； (2)将催化剂配制成催化剂溶液，用注射器量取一定量并加入所述步骤(1)反应体系中，常温下搅拌30分钟； (3)将所述步骤(2)所述的反应体系在冰盐浴条件下冷却到指定的温度； (4)将配制一定比例的的异丁烯溶液加入到步骤(3)所述的反应体系中，启动反应； (5)反应结束后，对步骤(4)所述的反应产生的产物进行后处理、蒸馏，得到所述的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯纯品。
2.如权利要求1所述的低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于通过催化剂体系Pd/Sunphos不对称催化作用下完成的。
3.如权利要求1或2所述的低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化剂溶液中有机溶剂可以是二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙酸乙酯或者其中二者的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的步骤(3)反应在冰盐浴的反应条件下，不对称催化的温度控制在-15'20°C，反应时间为广3小时。
5.如权利要求2所述的低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化剂体系Pd/Sunphos是通过金属IE(Pd)和双齿手性膦配体Carbonyl-ene反应制备的。
6.如权利要求2所述的低温控制不对称催化制备高光学纯度的(R)-2-羟基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化剂体系Pd/Sunphos中的阴离子可以是 PF6' BF4' 0Τf-、SbF6-。
【文档编号】C07B53/00GK103664609SQ201210330544
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月10日 优先权日:2012年9月10日
【发明者】李新涓子, 汪迅, 李勇刚, 张兆国, 高艳, 吕兴红, 沈小良, 王卓, 夏小波 申请人:安徽安腾药业有限责任公司