专利名称：一种苯酰甲硝唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苯酰甲硝唑的制备方法，尤其涉及以三丁胺或其多元体系混合物为反应溶媒制备苯酰甲硝唑的方法。
背景技术：
苯酰甲硝唑化学名为1-(2-苯甲酰氧乙基)-2_甲基-5-硝基咪唑，具有如下的结构
⑶0J~0 ⑴
I /
CH2^CH2
苯酰甲硝唑，是一种用于抗滴虫和抗感染的药物。具体可以用于泌尿生殖系统滴虫病，如阴道滴虫病等；肠道及肠外阿米巴病，如阿米巴病及阿米巴肝脓肿等；贾第虫病；敏感厌氧菌所致各种感染，如菌血病、败血病、腹部手术后感染等；预防由厌氧菌引起的妇科、外科术后感染等。综上，苯酰甲硝唑具有较大的医用价值，良好的盈利前景。现有的制备苯酰甲硝唑的方法是以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，以吡啶，或者吡啶与甲苯的混合物，或者吡啶与丙酮的混合物为溶媒，通过酯化反应得到苯酰甲硝唑。具体地，在申请号为88104656. 6的专利中，苯酰甲硝唑制备方法如下
(I)、甲硝唑在10°C 50°C时在溶媒中全部溶解，然后冷却到10°C 25°C时，滴加苯甲酰氯，反应4小时；其中，溶媒选自吡唆、吡啶与甲苯混合物、卩比啶与丙酮混合物三种中的一种。(2 )、在反应后的溶液中加活性炭脱色，过滤，倒入5V左右的无盐水，析出晶体，搅拌20分钟，过滤、干燥得苯酰甲硝唑成品。发明人在实现现有技术中，发现以下问题
(I)、使用现有技术生产苯酰甲硝唑的摩尔收率偏低，仅为86%，导致生产产品的成本偏闻。(2)、使用现有技术生产苯酰甲硝唑的产品中杂质偏高，超过O. 25%，影响产品的质量。(3)、现有技术中以吡啶做缚酸剂，在生产中产生难闻的恶臭味，生产环境恶劣，不适宜大规模生产。
(4)、吡啶具有极强的生物毒性，在生产过程中会对员工的身体造成影响，并会对环境造成巨大的污染。
发明内容
本发明旨在提供一种高收率、高环保、高产品质量的苯酰甲硝唑制备方法。本发明实施例以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，用三丁胺取代了吡啶作缚酸剂和溶媒。本发明以甲硝唑和苯甲酰氯为原料合成苯酰甲硝唑的路线如下
权利要求
1.一种苯酰甲硝唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤 (1)将甲硝唑溶于溶媒中，加入苯甲酰氯进行酯化反应，酯化反应的温度为50°C 700C，所述溶媒选自三丁胺、三丁胺-甲苯二元体系混合物、三丁胺-丙酮二元体系混合物、三丁胺-甲苯-丙酮三元体系混合物中的一种； (2)在酯化反应产物中加入冷却的无盐水使固体完全溶解，取有机相，将所述有机相冷却结晶得到苯酰甲硝唑粗品； (3)将所述苯酰甲硝唑粗品投入到乙醇溶剂中溶解，并加入活性炭进行脱色，脱色后经过滤、冷却结晶、过滤、洗涤和干燥后得到苯酰甲硝唑成品，所述乙醇溶剂中乙醇的体积百分含量为40% 60%。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(I冲所述甲硝唑溶于溶媒的温度为 90°C 115°C。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述酯化反应的反应时间为2-6小时。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述溶媒的体积(L)为所述甲硝唑的质量(Kg)的4 10倍。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述甲硝唑与所述苯甲酰氯的摩尔比为 I 1. 05 I. 15。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述溶媒为三丁胺-甲苯二元体系混合物。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述冷却的无盐水为O0C 10°C的蒸馏水，所述冷却结晶的温度为0°C 10°C。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述苯酰甲硝唑粗品与所述活性炭的质量比为100 :2 6。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述干燥操作的温度为50 0C 75°C0
10.根据权利要求I 10任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中在取有机相后剩下的水相中加入碱，萃取得到三丁胺。
全文摘要
本发明公开了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括以下步骤(1)将甲硝唑溶于溶媒中，加入苯甲酰氯进行酯化反应，酯化反应的温度为50℃～70℃，所述溶媒选自三丁胺、三丁胺-甲苯二元体系混合物、三丁胺-丙酮二元体系混合物、三丁胺-甲苯-丙酮三元体系混合物中的一种；(2)在酯化反应产物中加入冷却的无盐水使固体完全溶解，取有机相，将所述有机相冷却结晶得到苯酰甲硝唑粗品；(3)将所述苯酰甲硝唑粗品投入到乙醇溶剂中溶解，并加入活性炭进行脱色，脱色后经过滤、冷却结晶、过滤、洗涤和干燥后得到苯酰甲硝唑成品。本发明提供了一种高收率、高环保、高产品质量的苯酰甲硝唑制备方法。
文档编号C07D233/94GK102875476SQ20121034493
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者周拥军, 尹国平, 段小六, 赵国伟 申请人:湖北省宏源药业有限公司