专利名称：一种合成布南色林的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成布南色林的方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术：
布南色林(英文名称Blonanserin)化学名称为2_ (4_乙基_1_哌嗪基)_4_ (4_氟苯基)-5，6，7,8,9, 10-六氢芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物，副作用小。
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Che—Foimtik: C^IsoM3，MikciiaiWeigM :367,30 2^4-eth3ipipemzin-i-3^^(4niio]Df^n3i^5,6,73,940-hexah3rfiDC5^looc1a[&]p3nidiie布南色林的CAS号为132810-10-7，分子结构如下
目前，已经公开的布南色林合成方法主要通过卤代吡啶酮与乙基哌嗪缩合制得，US5021421，EP 0385237，JP 1991007257，JP 1994041079，合成路线为
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用4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并[b]吡啶_2 (IH)-酮(中间体A)和苯膦酰二氯反应，制得卤代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛[b]吡啶(中间体B)，中间体B与乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。Drug. Future. 1992，17，9d，CN 101531634A，CN 101955459A，中国医药工业杂志2009，40(4) :247公开的布南色林合成路线为
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中间体A与三氯氧磷进行氯化反应制得卤代吡啶化合物(中间体B)，中间体B再与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。上述公开的布南色林合成方法均是通过中间体A与三氯氧磷或苯膦酰二氯反应，制备中间体B，然后再与乙基哌嗪缩合制备布南色林。这些方法存在的主要缺陷是(I)氯代试剂刺激性强，污染性大；(2)三氯氧磷氯代反应时间长、副反应多；(3)中间体B缩合反应选择性差。中间体B含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构，氟、氯为同族原子，在中间体B与乙基哌嗪反应时，氟也可能参与缩合反应产生杂质A (见下面反应式)，该杂质在布南色林最后一步生成，较难去除，影响制备高纯度的布南色林。此外，布南色林药用原料纯度要求不低于99. 8%，单一杂质不超过O. 1%，而控制杂质的最佳途径是提高合成布南色林原料反应的选择性，因此，有必要探索新的合成方法。
权利要求
1.一种合成布南色林的方法，其特征在于包括以下步骤 (O在反应器中，将4-(4-氟苯基)-5,6, 7,8,9, 10 _六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)_酮(命名为中间体I )溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体II -I η)，中间体II _Γη精制或不精制直接投入下一步反应；其中反应溶剂是醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种； (2)在一定量的乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体II -Γη或溶有中间体II -Γη的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99. 8%的布南色林。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中反应溶剂醚是C1 C12对称醚或非对称醚以及直链或支链或环醚，其中一种；· 胺是二乙胺、二乙胺，其中一种； 酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、#，#-二甲基乙酰胺(DMAC)、#，#-二甲基丙烯基脲(DMPU)，其中一种； 酯是乙酸乙酯(EtOAC)，乙酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸甲酯，苯甲酸乙酯其中一种； 酮是丙酮，丁酮，甲基吡咯烷酮(NMP)，其中一种； 卤代烃是氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，I, I-三氯乙烷,其中一种； 腈是C2 C8腈，其中一种； 烃是己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯，其中一种； 杂环化合物是吡啶、甲基咪唑，其中一种。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中取代磺酰氯是含1-12个C的直链或支链烷、烯、炔、卤代烃基取代磺酰氯其中一种，溶解取代磺酰氯的溶剂是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP，其中一种，每I mol中间体I使用取代磺酰氯或溶有取代磺酰氯的有机溶液I. O 3. O mol。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中，中间体I的质量与反应溶液的体积比是I: (10 20 )(g/mL)。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为-10°C 150°C或回流反应。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中催化剂是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、#-甲基哌嗪、乙基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，其中一种或几种。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中溶解中间体II-Γη的有机溶剂是DMF、DMAC、NMP，其中一种，中间体II -Γη的质量与反应溶液的体积比是I: (1(Γ20)(g/mL)。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为室温 180°C或回流反应。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中催化剂是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸钾，其中一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种合成布南色林的方法。以4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)为起始原料，与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2-取代磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n再与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林，精制得纯度99.8%的布南色林。本发明采用磺酰化工艺制备了高纯度符合药用的布南色林原料，反应选择性强，产物纯度高，溶剂低毒，操作简单易控，适合工业化生产。
文档编号C07D221/04GK102887856SQ20121039445
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月17日 优先权日2012年10月17日
发明者孙京国, 冯玉玲, 邢杰浩, 王泾丹, 王晓婷, 孟庆秘 申请人:河北师范大学