专利名称：一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术：
点击化学由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu (I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1，2，3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1，2，3-三唑表现出了多种有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗过敏，抗结核，抗HIV活性等。许多上市的药物结构中都具有1，2， 3-三唑结构片段，例如β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(式.I)。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1，2，3-三唑和其他药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1，2，3-三唑(式.2)，合成得到了一系列抗肿瘤活性优于etoposide
M. Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 46,1983-1991 XMarvin J. Miller将1，2，3-三唑和芳酰胺结合(式· 3)，发现了一类新型的具有优异抗肿瘤活性的化合物(Mm·/ 丨 Miller. J. Med. Cheim 2010, 53，3389-3395、。
权利要求
1.一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构
2.如权利要求I所述的一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，优选R1为C1-C4的烷基；R2为不同位置的单取代C1-C3的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；n=0-2。
3.如权利要求I所述的一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，优选如下化合物I-I =R1=(CH3)3C-, R2=O-F, n=l 的衍生物；1-2 =R1=(CH3)3C-, R2=P-Cl, n=l 的衍生物;1-3 =R1=(CH3)3C-, R2=Q-OH, n=l 的衍生物；1-4 =R1=(CH3)3C-, R2=P-Br, n=l 的衍生物;1-5 =R1=(CH3)3C-, R2=P-CH3, n=l 的衍生物；1-6 =R1=(CH3)3C-, R2=P-OCH3, n=l 的衍生物;1-7: R1=(CH3)3C-, R2=O-CF3, n=l 的衍生物；1-8 =R1=(CH3)3C-, R2=m, p-diCl, n=l 的衍生物;1-9 =R1=(CH3)3C-, R2 =m, p, m-triOCH3, n=l 的衍生物;1-10 =R1=(CH3)3C-, R2=O, o-diF, n=l 的衍生物;I-Il ^1=(CH3)3C-, R2 =m, p-diBr, n=l 的衍生物；1-12 =R1= PhCH2-, R2=O-F, n=l 的衍生物；1-13 =R1= PhCH2-, R2=P-Cl, n=l 的衍生物；1-14 =R1= PhCH2-, R2=P-CH3, n=l 的衍生物；1-15 =R1= PhCH2-, R2=P-OCH3, n=l 的衍生物；1-16 =R1=(CH3)3C-, R2=O-F, n=0 的衍生物;1-17 =R1=(CH3)3C-, R2=P-CF3, n=0 的衍生物。
4.一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，具有通式(II)所示结构
5.如权利要求4所述的一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，优选R2为不同位置的单取代C1-C3的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；n=0-2。
6.如权利要求5所述的一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，优选如下化合物 II-I =R2=O-F, n=l 的衍生物；II-2 =R2=P-Cl, n=l 的衍生物；II-3 =R2=P-CH3, n=l 的衍生物；11-4 R2=p-Br, n=l 的衍生物；II-5 =R2=P-OCH3, n=l 的衍生物；11-6 R2=m, p-diCl, n=l 的衍生物；II-7 R2=m, p, m-triOCHg, n=l 的衍生物；11-8 =R2=O-CF3, n=0 的衍生物； 11-9: R2=O, o-diF, n=0 的衍生物；11-10: R2=m, p-diBr, n=0 的衍生物。
7.制备如权利要求I所述一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物方法，其特征在于通过如下步骤实现 (O溶剂中，以叔丁氧羰基单保护哌嗪为起始原料，在碱性条件下和二硫化碳、溴丙炔或者氯丙炔发生亲核反应，生成化合物IV ；
8.制备如权利要求4所述一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物方法，其特征在于通过如下步骤实现 通式(I)中，
9.如权利要求1-3其中之一所述的含一类三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分，制备成抗胃癌，乳腺癌，食管癌，前列腺癌药物。
10.如权利要求4-6其中之一所述的含一类三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物的在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分，制备成抗胃癌，乳腺癌，食管癌，前列腺癌药物。
全文摘要
本发明公开了一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、其制备方法及其做为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用，属于药物化学领域。本发明利用点击化学将1,2,3-三唑活性片段引入到氨基二硫代甲酸酯结构中，简单高效，绿色环保。其具有如下结构通式 该类化合物对多种肿瘤细胞表现出了优异的抗肿瘤活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗癌药物。
文档编号C07D249/06GK102850283SQ20121039711
公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月18日 优先权日2012年10月18日
发明者刘宏民, 段迎超, 张恩, 叶先炜, 王蒙蒙, 郑甲信 申请人:郑州大学