专利名称：喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其制药用途，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
喜树碱(下称CPT)是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎皮中提取得到的，属于五环生物碱，它以DNA拓扑异构酶I为作用靶点，通过抑制生物体DNA的合成而发挥出抗肿瘤作用，临床上使用喜树碱治疗胃癌、结肠癌、直肠癌及膀肌癌，其混悬剂还用于治疗 肝癌和白血病。但，由于喜树碱不溶于水，其钠盐毒副作用较大，除胃肠道毒性和骨髓抑制夕卜，严重者会损坏肾脏产生血尿，这些缺点使得喜树碱的应用受到很大的限制。所以，研究人员对喜树碱的结构进行了改造和修饰的广泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的喜树碱衍生物已经达数百种，其中，10-轻基喜树碱(Hydroxycampothecin,简称 HCPT),拓扑替康(Topotecan,简称 TPT),伊立替康(Iriontecan)以及9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等均在临床中显示了广泛的抗肿瘤活性。盐酸伊立替康(IriontecanHydrochloride,简称 CPT-11),化学名为 7_ 乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1_哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，CAS登录号为100286-90-6，分子式为C33H38N4O6 · HCI,分子量为677. 19，是由日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司研制开发，1994年在日本首次上市,作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注(叶金朝，抗炎药美洛昔康[J]，国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1997. 18(5) :275);也是美国FDA近40多年来，继氟尿嘧啶(5-FU)后首次批准用于转移性
结直肠癌一线治疗的化疗药，其结构式如下所示
权利要求
1.一种喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有如下结构通式(I)
2.根据权利要求I所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I )中，R1, R2各自独立地选自氢、C1,烷基、硝基、氨基、羧基、卤素、羟基、疏基、甲硫基、甲氧基、芳基、节基、节氧基，以及任选取代的C1,烧基、C3_10环烧基、芳基或杂芳基；其中，在C1,烷基、c3_1(l环烷基、芳基或杂芳基上取代的基团为卤素、羟基、硝基、氣基、甲氧基、C1^烧基中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的杂芳基选自如下基团'2-呋喃，3-呋喃，2-噻吩，3-噻吩，2-吡唆，3-吡啶，4-吡唆，2-吡咯或3-吡咯。
4.根据权利要求3所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I )中，R1为卤素、羟基、甲氧基、苯基、C1,烷基，以及任选取代的C1,烷基和苯基；R2为苯基、C1,烷基，以及任选取代的苯基；其中，在C1,烷基、苯基上取代的基团为卤素、羟基、C^6烷基中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，卤素选自氟、氯或溴。
6.根据权利要求f7任一项所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，选自如下化合物 .4，11- 二乙基-4-羟基-9-[ (4- 二甲基硅杂哌啶基哌啶)羰氧基]-1Η-吡喃并[3，，4’ 6，7]吲哚嗪[I, 2-b]喹啉-3，14- (4H，12H) - 二酮盐酸盐； .4，11-二乙基-4-羟基-9-[ (4-甲基苯基硅杂哌啶基哌啶)羰氧基]-IH-吡喃并[3，，4’ 6，7]吲哚嗪[I, 2-b]喹啉-3，14- (4H，12H) - 二酮盐酸盐； .4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-二苯基硅杂哌啶基哌啶)羰氧基]-IH-吡喃并[3，，4’ 6，7]吲哚嗪[I, 2-b]喹啉-3，14- (4H，12H) - 二酮盐酸盐； . 4，11-二乙基-4-羟基-9-[ (4-二氯苯基硅杂哌啶基哌啶)羰氧基]-IH-吡喃并[3，，4’ 6，7]吲哚嗪[I, 2-b]喹啉-3，14- (4H，12H) - 二酮盐酸盐。
7.一种制备如权利要求I所述通式(I )的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其按如下步骤 (1)将硅杂哌啶与N-Boc-哌啶-4-酮溶于有机溶剂，胺化成烯胺后，加还原剂，经还原反应得到I-(叔丁氧羰基)-4-(硅杂哌啶基)哌啶，反应式如下
8.—种药物组合物,它包含药物有效量的如权利要求1 7任一项所述的喜树碱娃杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
9.权利要求f7任一项所述的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种结构新颖的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构通式如(Ⅰ)所示；同时，还提供了包含药物有效量的所述喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。本发明通过伊立替康的元素改造、结构修饰，得到的一系列喜树碱硅杂衍生物对多种肿瘤细胞有抑制作用，尤其是对肺癌、胃癌、卵巢癌及直肠癌等疾病的肿瘤细胞抑制率较高，化合物抗肿瘤活性显著。本发明设计合理，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。
文档编号C07F7/10GK102911197SQ20121040079
公开日2013年2月6日 申请日期2012年10月19日 优先权日2012年10月19日
发明者马凤森, 方多凤 申请人:杭州海杭生物医药科技有限公司