专利名称：一种拉氧头孢钠中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于拉氧头孢钠的制备技术领域，涉及一种拉氧头孢钠中间体的合成方法。
背景技术：
拉氧头孢钠系完全人工合成品，结构与头孢菌素相似，但母核中S为O所代替，系氧头孢烯(oxacephem)类,其作用机制、抗菌谱与其它第三代头孢菌素有些相似,对β -内酰胺酶稳定。拉氧头孢钠合成的关键是得到S被氧取代的母核，目前国外实现制备氧头孢烯母核的反应过程中，主要的反应过程均是由6-ΑΡΑ为原料，6-ΑΡΑ —保护氨基一保护羧基一氧·化4位硫原子得到中间体6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯(化合物I )，再经高温开环脱硫得到母核的重要中间体lR_[la，5a]]-3-甲基_2_ (7_氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物2)。而脱硫剂的选择常有二甲氧基勝、二丁基勝，二苯基勝进行脱硫。但在实际生产中发现，采用三甲氧基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与I. 2-二氯乙烷，反应进行10个小时三步残留达到I. 0%以下，收率达到75%以上。核磁确定的结构是目标产物，但是质谱显示的结果分子量是比目标产物的分子量多16，判断此步反应破环后是硫参与形成了一个新的五元环，而非氧成环。前者是合成头孢类抗生素的中间体，后者是合成氧头孢类抗生素的中间体。因此，三甲氧基磷做脱硫剂在此反应中达不到脱硫的效果。而采用三丁基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与1，2-二氯乙烷的混合物，回流温度是100°C，同时加入分水装置，反应3. 5小时，残留达到2%左右，随着反应时间的延长，副产物增多。用甲醇结晶，收率40%左右，纯度达到97%以上，产物经核磁和质谱表征后证明是目标产物。但由于三丁基膦具有强还原性，遇高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险；同时由于分水装置的加入使得反应的不可控性增加，且收率低，成本高。这些缺点使得该反应不适合应用于工业化生产。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用新的脱硫剂和溶剂体系，能够提高溶剂合拉氧头孢钠中间体的回收率，简化工艺流程，减少污染。本发明是通过以下技术方案来实现一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤I)以甲苯作为溶剂，以亚磷酸三乙酯作为脱硫剂，将6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与亚磷酸三乙酯按照5 10:1 4的质量比加入到甲苯中，然后在80 120°C下回流反应4 6h ；2)当6-β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯的残留量不超过其初始加入质量的O. 5%时，结束回流反应，然后在50 60°C下减压浓缩至甲苯蒸干，再加入足量的甲醇，降温到O 10°C，养晶I 2h ;3)养晶完成后，过滤，用冷冻的醇淋洗滤渣，干燥后得到lR-[la，5a]]-3-甲基-2- (7-氧代-3-苯基-4-氧杂_2,6_ 二氣杂二环[3. 2. O]庚-2-稀-6-基)-3- 丁稀
酸二苯甲酯。
所述在回流反应时，6-β_苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与甲苯的质量比为1:4 10。所述的步骤2)中是在50 60°C、-O. 08 -O. 05MPa下浓缩至甲苯蒸干。所述的步骤2)中加入的甲醇为回流反应时加入的甲醇质量的I. 5 3倍。所述的冷冻的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，其温度为O 5°C。所述的干燥是在50 60°C、-O. 08MPa条件下烘干8 12h。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用甲苯为单一溶剂，克服了采用苯类和烷烃类混合溶液做溶剂，提高了溶剂的回收率，减少污染；采用亚磷酸三乙酯做脱硫齐U，其生成的副产物全溶于醇类物质，避免了除杂过程，简化工艺流程，操作简单，提高了设备利用率，提高目标产物的纯度。本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，lR-[la，5a]]_3-甲基-2- (7_氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚-2-烯-6-基)-3- 丁烯酸二苯甲酯的收率可达65%，与采用三苯基磷做脱硫剂相比，收率提高了很多，很大程度上节约了成本。本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，与采用混合溶媒和三苯基膦做脱硫剂相比(比如CN 102286004A公开的专利)，明显提高了产品收率，节省了时间，减少污染，降低了生产成本。本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，使得制备氧头孢烯类抗生素母核的关键反应更适合于工业化，为氧头孢烯母核的规模化生产提供了技术条件。可使得具有广谱抗菌活性的拉氧头孢钠、氟氧头孢钠早日实现国产化，可减轻患者的经济负担，具有积极的社会效益。
图I为本发明的化学反应式。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。为了便于描述，以下将6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯称为化合物 I，IR-[la, 5a] ] -3-甲基 _2_ (7-氧代-3_ 苯基-4-氧杂-2,6_ _■氣杂 _■环[3. 2. O]庚-2-烯-6-基)-3- 丁烯酸二苯甲酯称为化合物2。实施例I参见图1，一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤I)在干燥洁净的IL四口瓶中依次加入150g甲苯、30g化合物I和12g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在110 120°C，使物料在回流状态下进行反应4 5h ;2)当上述反应中，化合物I的残留彡O. 5%时，反应结束，然后在50 55°C下减压至-O. OSMPa浓缩至蒸干，再于蒸干的浓缩物中加入300g甲醇，降温到O 10°C，养晶I 2h。3)养晶完成后，过滤，用冷冻(T5°C的甲醇淋洗，于50 60°C、负压_0. OSMPa下烘干8 12h，即得化合物2。采用亚磷酸三乙酯做催化剂，使收率达到65%，比三苯基膦做催化剂的收率提高5%。纯度做到99%以上，为后续反应提供了很好的反应条件。实施例2一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤I)在干燥洁净的IL四口瓶中依次加入120g甲苯、30g化合物I和6g亚磷酸三乙 酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80 100°C，使物料在回流状态下进行反应4 6h ;2)当上述反应(化合物I)的残留彡O. 5%时，反应结束，然后在45 55°C下减压至-O. 08MPa浓缩至蒸干,再于蒸干的浓缩物中加入200g异丙醇，降温到O 5°C,养晶I. 5h。3)养晶完成后，过滤，用冷冻(T5°C的异丙醇淋洗，于50 60°C负压_0. 08MPa下烘干8 IOh，即得化合物2。实施例3一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤I)在干燥洁净的IL四口瓶中依次加入120g苯、30g化合物I和5g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80 100°C，使物料在回流状态下进行反应4 6h ；2)当上述反应中化合物I的残留彡O. 5%时，反应结束，然后在45 55°C下减压-O. 08MPa浓缩至蒸干,再于蒸干的浓缩物中加入200g乙醇，降温到5 10°C,养晶2h。3)养晶完成后，过滤，用冷冻(T5°C的乙醇淋洗，于50 60°C负压-O. OSMPa下烘干8 12h，即得化合物2。实施例4一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤I)在干燥洁净的IL四口瓶中依次加入120g苯、30g化合物I和6g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80 100°C，使物料在回流状态下进行反应4 6h ；2)当上述反应中化合物I的残留彡O. 5%时，反应结束，然后在45 55°C下减压-O. 08MPa浓缩至蒸干,再于蒸干的浓缩物中加入200g丙醇，降温到5 10°C,养晶2h。3)养晶完成后，过滤，用冷冻(T5°C的丙醇淋洗，于50 60°C负压_0. OSMPa下烘干8 12h，即得化合物2。
权利要求
1.一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤 I)以甲苯作为溶剂，以亚磷酸三乙酯作为脱硫剂，将6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与亚磷酸三乙酯按照5 10:1 4的质量比加入到甲苯中，然后在80 120°C下回流反应4 6h ; 2 )当6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯的残留量不超过其初始加入质量的O.5%时，结束回流反应，然后在50 60°C下减压浓缩至甲苯蒸干，再加入足量的甲醇，降温到O 10°C，养晶I 2h ; 3)养晶完成后，过滤，用冷冻的醇淋洗滤渣，干燥后得到lR-[la，5a]]-3-甲基-2- (7-氧代-3-苯基-4-氧杂_2,6_ 二氣杂二环[3. 2. O]庚-2-稀-6-基)-3- 丁稀酸二苯甲酯。
2.如权利要求I所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述在回流反应时，6- β -苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与甲苯的质量比为1:4 10。
3.如权利要求I所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)中是在50 60°C、-O. 08 -O. 05MPa下浓缩至甲苯蒸干。
4.如权利要求I所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)中加入的甲醇为回流反应时加入的甲醇质量的I. 5 3倍。
5.如权利要求I所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的冷冻的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，其温度为O 5°C。
6.如权利要求I所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的干燥是在50 60°C、-O. 08MPa条件下烘干8 12h。
全文摘要
本发明公开了一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用一种新的脱硫剂—亚磷酸三乙酯，在甲苯中脱水反应，再经过浓缩结晶，实现合成[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-7-氧代-3-苯基-4-氧杂-26-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基-3-丁烯酸二苯甲酯的目的。该方法由于选择了亚磷酸三乙酯做脱硫剂，简化工艺流程，操作简单，设备利用率高。
文档编号C07D498/04GK102875571SQ20121042476
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月30日 优先权日2012年10月30日
发明者王作弟 申请人:陕西思尔生物科技有限公司