一种制备非布索坦的方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备非布索坦的方法。本发明方法包括：使式V所示的化合物在水解催化剂的存在下进行如下所示的水解反应，以得到所述的非布索坦：由本发明的制备非布索坦中间体的方法以及通过该非布索坦中间体制备非布索坦的方法得到的非布索坦的收率较高，可高达90%以上，并且所得的非布索坦的纯度高，可高达99%以上。此外，在本发明的制备非布索坦中间体的方法以及通过该非布索坦中间体制备非布索坦的方法中可避免使用剧毒氰化物，并且该方法中所用的脱水剂环保经济，适合应用于工业化大生产。
【专利说明】一种制备非布索坦的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种新的制备非布索坦的方法。【背景技术】
[0002]痛风是由于体内产生的尿酸过多而导致的高尿酸血症，一直以来都是引起致残性麻痹的重要原因之一，近年来其发病率一直呈现上升的趋势。尿酸的生成是一个很复杂的过程，需要一些本酶的参与，其中黄嘌呤氧化酶是一种主要的促进尿酸合成的酶。
[0003]非布索坦是一种选择性抑制黄嘌呤氧化酶活性的抑制剂，能有效地降低痛风病患者体内尿酸的水平，其英文名为=Febuxostat,化学结构式如式I所示，化学名为:2_(3_氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS编号:144060-53-7。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备非布索坦的方法，其中，所述的非布索坦如式I所示:
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化剂与式V所示的化合物的摩尔比为(1-10):1 ;更优选为(1-5):1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化剂为碱；优选地，所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的水解反应的反应温度为50°C至80°C;更优选为65°C至75 °C。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的水解反应的反应时间为1-8小时；更优选为2-5小时。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过使式IV所示的化合物在脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应而制备得到的:
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的脱水剂为酸性脱水剂；所述的酸性脱水剂优选选自:三氯氧磷、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更优选为三氯氧磷或氯化亚砜。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为-10°C至100°C；优选为50°C至70°C。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为1-10小时；优选为2-6小时。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的脱水剂与式IV所示的化合物的摩尔比为(2-20):1 ;优选为(4-7):1。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通过使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸苄酯与式III所示的格氏试剂发生如下所示的格氏反应而制备得到的:
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-20°C至15°C，优选为-10°C至(TC。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-10小时，优选为2-5小时。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸苄酯与式III所示的格氏试剂的摩尔比为(1-1.3):1,优选为1:1。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选选自四氢呋喃、乙醚或苯，更优选为四氢呋喃。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反应是用质子性试剂进行淬灭的，所述质子性试剂优选选自:1重量％的盐酸水溶液或10重量％的氯化铵水溶液，更优选为10重量％的氯化铵水溶液。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，式III所示的格氏试剂是通过使式II所示的5-卤代-2-异丁氧基苯甲酰胺与活性金属M发生如下所示的反应而制备得到的:
【文档编号】C07D277/56GK103788012SQ201210431825
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2012年11月1日
【发明者】王威, 徐虹, 张铮, 任娟 申请人:北大方正集团有限公司, 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司, 北大国际医院集团有限公司