专利名称：吉非罗齐粉体的制备方法
技术领域：
本发明涉及吉非罗齐药物粉体的制备方法，属于药物化学技术领域，具体涉及一种休止角在< 30 ° (主要为20 30 ° )的吉非罗齐粉体的制备方法。
背景技术：
吉非罗齐(Gemfibrozil)化学名为2，2_ 二甲基_5_ (2，5_ 二甲苯基氧基)-戊酸，英文名为 5-(2, 5-dimethylphenoxy) -2, 2-dimethylpentanoic acid，结构式如下
O·
CH3吉非罗齐是1982年在美国上市的降血脂新药，适用于严重IV或V型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者，也适用于II b型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。它克服了以往降血脂药安妥明对肝脏的严重毒副作用，保留了其有效作用，有助于减少心肌梗塞的发病率，可长期服用，由于该药安全可靠，被编入美国药典，成为法定药物。吉非罗齐的剂型的制备方法已有文献报道，专利US5281421报道了一种经过改进的口服吉非罗齐配方，但其缺点是非药物活性成分的表面活性剂的用量较大，流动性较差。中国专利CN101440032公开了一种吉非罗齐多晶型的制备方法，较稳定，但易结块。休止角是用于描述结晶性固体药物流动性的较佳指标。休止角越小，表明药物流动性越好，此方法在国外被普遍采用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种吉非罗齐粉体的制备方法，采用该方法制得的吉非罗齐粉体流动性好，便于生产、运输、储存，免除了制剂公司的重新打粉。为了解决上述技术问题，本发明提供一种吉非罗齐粉体的制备方法，依次包括以下步骤I)、任选以下一种方法将吉非罗齐溶解于溶剂中，配成吉非罗齐溶液，所述溶剂为酯、酮或醇；直接将吉非罗齐加热，直至吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐；2)、将上述吉非罗齐溶液或融后的吉非罗齐，滴加入快速搅拌状态下的水中，水的重量是吉非罗齐溶液或熔融后的吉非罗齐的重量的10 100倍，滴加完毕后，得吉非罗齐颗粒悬浮液；所述快速搅拌的速度为600 1200rpm (较佳为600 1000 rpm)；
3)、将吉非罗齐颗粒悬浮液搅拌25 35分钟(较佳为30分钟)后进行固液分离(可通过过滤的形式实现)，所得的固体依次经洗涤、干燥，打粉，得到休止角<30 °的吉非罗齐粉体。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的改进步骤2)中的滴加时间为Γ2小时(较佳为1.5小时)。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进步骤I)中，吉非罗齐与溶剂的重量体积比为lg吉非罗齐/f IOml溶剂。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进酯为Ch的羧酸甲酯或羧酸乙酯，
酮为Cu酮；醇为C1-J5的醇。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进C1^4的羧酸甲酯为丙酸甲酯；CV4的羧酸乙酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或丁酸乙酯，优选乙酸乙酯；CV6酮为丙酮、丁酮、戊酮或己酮，优选丙酮；CV6的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、戊醇或己醇，优选乙醇。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进步骤I)中，吉非罗齐与溶剂的重量体积比为lg吉非罗齐/5ml溶剂。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进将吉非罗齐升温至65 80°C，从而使吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐。作为本发明的吉非罗齐粉体的制备方法的进一步改进步骤3)中搅拌的速度为100 IOOOrpm ；洗涤是指用水洗涤，直至洗涤液的PH为5飞时结束洗涤；干燥是指在40 45 °C真空干燥至恒重(约8小时)；打粉是指使所得的吉非罗齐粉体过200目的筛网。本发明是为了解决上述现有技术存在的吉非罗齐药物直接从溶剂中析晶易结块、流动性差的问题，从而提供的吉非罗齐药物粉体制备的新方法。在本发明中，步骤2 )在常温(1(T25 °C )下进行，步骤3 )中除了“干燥”外均在常温(1(T25°C )下进行，步骤I)中的将吉非罗齐溶解于溶剂中也在常温(1(T25°C )下进行。在本发明中，休止角采用常规的注入法(微粒物料由漏斗流出落于平面上形成圆锥体，铝底角即为休止角)进行检测。采用本发明方法制备吉非罗齐粉体具有如下优点I、所得吉非罗齐粉体的休止角< 30 ° (一般在20 30 °之间);因此具有流动性好、不结块、无静电等特性，便于生产、运输、储存，免除了制剂公司的重新打粉。2、休止角<30 °的吉非罗齐粉体，流动性好、颗粒均匀，对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的填充质量均匀，有益于患者的服用。
具体实施例方式以下实施例的每个步骤，未注明温度的，均为在常温(1(T25°C)下进行。
实施例I、一种吉非罗齐粉体的制备方法，依次进行以下步骤I)、将50g吉非罗齐加入到250ml (约225g)乙酸乙酯中，搅拌使吉非罗齐溶解，得
吉非罗齐溶液；2)、将上述吉非罗齐溶液滴加入快速搅拌(800rpm)状态下的3050ml水中，即边滴加边搅拌，I. 5小时滴加完；得吉非罗齐颗粒悬浮液；3)、将吉非罗齐颗粒悬浮液搅拌(400rpm)半小时后过滤，过滤所得的固体依次进行洗涤(用水洗涤，直至洗涤后所产生的洗涤液的PH值至5飞，结束洗涤)、在40°C下真空干燥至恒重(约8小时)，打粉(能过200目的滤网)，得到休止角为22°的吉非罗齐粉体。实施例2、一种吉非罗齐粉体的制备方法，依次进行以下步骤
I)、将50g吉非罗齐加热到65 80°C，从而使吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐；2)、将上述熔融后的吉非罗齐滴加入快速搅拌(900rpm)状态下的3000ml水中，SP边滴加边搅拌，I. 5小时滴加完；得吉非罗齐颗粒悬浮液；3)、将吉非罗齐颗粒悬浮液搅拌(200rpm)半小时后过滤,其余内容同实施例I的步骤3);得休止角为18°的吉非罗齐粉体。实施例3 实施例8、将实施例I中步骤2)的快速搅拌的速度由800rpm分别改成100rpm、200rpm、400rpm、600rpm、lOOOrpm、1200rpm ;其余完全同实施例 I。所得的吉非罗齐粉体的休止角如表I所示。表I
权利要求
1.吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是依次包括以下步骤 1)、任选以下一种方法 将吉非罗齐溶解于溶剂中，配成吉非罗齐溶液，所述溶剂为酯、酮或醇； 直接将吉非罗齐加热，直至吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐； 2)、将上述吉非罗齐溶液或融后的吉非罗齐，滴加入快速搅拌状态下的水中，水的重量是吉非罗齐溶液或熔融后的吉非罗齐的重量的10 100倍，滴加完毕后，得吉非罗齐颗粒悬浮液；所述快速搅拌的速度为600 1200rpm ； 3)、将吉非罗齐颗粒悬浮液搅拌25 35分钟后进行固液分离，所得的固体依次经洗涤、干燥，打粉，得到休止角<30 °的吉非罗齐粉体。
2.根据权利要求I所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是所述步骤2)中的滴加时间为2小时。
3.根据权利要求2所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 所述步骤I)中，吉非罗齐与溶剂的重量体积比为lg吉非罗齐/f IOml溶剂。
4.根据权利要求3所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 所述酯为CV4的羧酸甲酯或羧酸乙酯， 所述酮为CV6酮； 所述醇为CV6的醇。
5.根据权利要求4所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 所述(V4的羧酸甲酯为丙酸甲酯； 所述(V4的羧酸乙酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或丁酸乙酯； 所述(V6酮为丙酮、丁酮、戊酮或己酮； 所述(V6的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、戊醇或己醇。
6.根据权利要求5所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 所述步骤I)中，吉非罗齐与溶剂的重量体积比为lg吉非罗齐/5ml溶剂。
7.根据权利要求5所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是所述步骤2)中的滴加时间为I. 5小时。
8.根据权利要求7所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 将吉非罗齐升温至65 80°C，从而使吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐。
9.根据权利要求2 8中任一所述的吉非罗齐粉体的制备方法，其特征是 步骤3)中搅拌的速度为100 IOOOrpm ； 洗涤是指用水洗涤，直至洗涤液的PH为5飞时结束洗涤； 干燥是指在40 45°C真空干燥至恒重； 打粉是指使所得的吉非罗齐粉体过200目的筛网。
全文摘要
本发明公开了一种吉非罗齐粉体的制备方法，依次包括以下步骤1)、任选以下一种方法将吉非罗齐溶解于溶剂中，配成吉非罗齐溶液，溶剂为酯、酮或醇；直接将吉非罗齐加热，直至吉非罗齐熔融，得熔融后的吉非罗齐；2)、将上述吉非罗齐溶液或融后的吉非罗齐，滴加入快速搅拌状态下的水中，水的重量是吉非罗齐溶液或熔融后的吉非罗齐的重量的10～100倍，滴加完毕后，得吉非罗齐颗粒悬浮液；快速搅拌的速度为600～1200rpm；3)、将吉非罗齐颗粒悬浮液搅拌25~35分钟后进行固液分离，所得的固体依次经洗涤、干燥，打粉，得到休止角≤30 o的吉非罗齐粉体。
文档编号C07C51/43GK102942473SQ20121045031
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月12日 优先权日2012年11月12日
发明者赵金浩, 於敏敢, 高金亮, 钱绍军, 王晖 申请人:浙江精进药业有限公司