专利名称：5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4_c]哒嗪-3-酮的合成方法。
背景技术：
5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3，4_c]哒嗪_3_酮(A)是重要的药物中间体(结构式见式I)。该化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有生物活性的药物分子。化合物(A)衍生出的活性分子通过与组胺H3受体的结合可潜在地用于治疗神经中枢系统的疾病，包括阿尔茨海默氏症，帕金森综合症和精神分裂症。例如，式2为世界知识产权组织公布的W02007/106349中公开的该类化合物之一的分子结构。因此，合成核心结构的中间体化合物(A)是取得这些活性化合物的重要步骤。式 I
权利要求
1.一种5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪_3_酮的合成方法，其特征在于，以N-R-3-哌卩定酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-I);烯胺(A-1)与乙醒酸乙酯发生未核取代反应，生成N-R-5,6-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]卩比唳-2_酮(A_2a)和反式(N-R-5-胺- I-基-2，3- 二氢-IH-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A_2b) ;N-R_5，6- 二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氢-IH-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3);进一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A);
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述的方法具体包括以下步骤 1)以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，使用苯、甲苯或环己烷作为溶剂，直接或加入催化量的4-甲基苯磺酸，在回流温度下和仲胺反应形成烯胺(A-I)； 2)烯胺(A-I)在苯、甲苯或环己烷介质中，或直接将步骤I)得到的反应产物中加入乙醛酸乙酯，加热回流I 5小时，进行醛基上的亲核取代反应；反应产物经纯化分离后，得到N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶 _2_ 酮(A_2a)和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氢-IH-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)； 3)N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3_c]吡啶-2-酮(A_2a)或/和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氢-IH-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A_2b)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，与水合肼发生成环反应，转化为N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4_c]哒嗪-3-酮(A-3)； 4)去除取代基1 ，得到目标化合物5，6，7，8-四氢-2!1-吡啶并[3，4-(3]哒嗪_3_酮(A)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤I)中，所述的仲胺选自乙二胺、四氢吡咯、哌啶或吗啉。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的有机酸选自甲酸、醋酸或乙二酸。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，去除取代基R的方法是 (I)当R为-CO2Me或-CO2Et基团时，加入浓盐酸溶液反应将其去除；(2)当R为-C02Bu-t基团时，加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除； (3)当R为-CH2Ph基团时，通过与氯甲酸I-氯乙酯反应的方法或催化加氢的方法将其去除； (4)当R为-CO2CH2Ph基团时，使用催化加氢反应将其去除。
全文摘要
本发明公开了一种5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法，N-R-3-哌啶酮和仲胺反应生成烯胺；烯胺与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，生成N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯；上述反应产物与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)；去除取代基R，制得目标化合物(A)。本发明方法简化了合成反应步骤，并有意义地提高目标物合成的收率。
文档编号C07D471/04GK102924452SQ20121046397
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者赵立人, 金利君, 金叶明 申请人:苏州施亚生物科技有限公司