专利名称：噁二唑衍生物配体及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂842的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及起到谷氨酸受体增效剂作用的新化合物、制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
亲代谢性谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors, mGluR)构成了 GTP 结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在包括神经可塑性、神经发育和神经变性在内的中枢神经系统的突触活性(synapticactivity)中起着重要的作用。
mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶 C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP) 形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活性的增加或减少。(Schoepp et al. , 1993, Trends Pharmacol. Sci. , 14:13; Scho epp, 1994, Neurochem. Int. , 24:439;Pin et al. , 1995, Neuropharmacology 34:1;Bordi &Ugolini,1999, Prog. Neurobiol. 59:55)。
已鉴定了八种mGluR亚型，基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生细胞内钙信号。第 II 组 mGluRs (mGluR2 和 mGluR3)和第 III 组 mGluRs (mGluR4、mGluR6、 mGluR7和mGluR8)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pin et al. , 1999, Eur. J. Pharmacol.，375:277-294。
mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al.，1993，Nature, 363:347; Bort olotto et al.，1994，Nature，368:740;Aiba et al.，1994，Cel1，79:365;Aiba et al., 1994, Cell, 79:377) o mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明 (Meller et al. , 1993, Neuroreportj 4:879;Bordi &Ugolini, 1999, Brain Res. , 871:223)0 此外，mGluRs的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi，1994，Neuron, 13:1031;Pin et al.，1995，Neuropharmacology,参见上文;Knopfel et al.，1995，J. Med. Chem.，38:1417)。
在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于 mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合物。发明内容
我们已经确证了调节mGluR功能的一类化合物。在一个方面，本发明提供式I化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或它们的组合
权利要求
1.式I化合物或其药用盐、水合物、光学异构体或它们的组合
2.权利要求I的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为氯或三氟甲氧基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为三氟甲氧基。
4.权利要求I的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中Q为
5.权利要求4的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中
6.权利要求I的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为氯或三氟甲氧基， 且Q为
7.权利要求6的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为三氟甲氧基，且Q 为
8.权利要求I的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为氯或三氟甲氧基，Q为其中R2为H。5
9.权利要求I的化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，其中R1为氯或三氟甲氧基，
10.权利要求I的化合物，所述化合物选自 7-甲基-5-(3-(哌嗪-I-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-I-酮； 2-(4-氣-节基)-5-[3-(2, 5_ 二氣杂二环[2. 2. I]庚 ~2~ 基甲基)-[1，2，4]卩惡二唑-5-基]-7-甲基-2，3- 二氢异吲哚-I-酮； 2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-I-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氢异吲哚-I-酮； 2- (4-氯-苄基)-7-甲基-5- (3-(哌嗪-I-基甲基)-[I，2，4]噁二唑-5-基)-2，3- 二氢异11引哚-I-酮; 2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-I-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氢异吲哚-I-酮；或 2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-I-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氢异吲哚-I-酮。
11.一种药物组合物，其包含权利要求I所述的化合物和药用载体或赋型剂。
12.—种药物组合物，其包含权利要求10所述的化合物和药用载体或赋型剂。
13.权利要求I所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
14.权利要求10所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
全文摘要
本发明为噁二唑衍生物配体及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂842的用途。本发明披露式I化合物或其药用盐，其中R1和Q如说明书中所定义，制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
文档编号C07D487/08GK102977086SQ20121048692
公开日2013年3月20日 申请日期2008年6月5日 优先权日2007年6月7日
发明者乔舒亚.克莱顿, 伊恩.埃格尔, 詹姆斯.恩普菲尔德, 詹姆斯.福尔默, 梅思文.艾萨克, 马缚鹏, 阿布德尔马利克.斯拉西 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司