专利名称：一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法
一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法。
背景技术：
乙酰甲喹(Mequindox)又称痢菌净，是由中国农业科学院兰州兽医研究所在20世纪80年代自主研发的I类新兽药，属于喹喔啉类药物。乙酰甲喹具有广谱、高效、吸收快、 生物利用度高等特性，对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、变形杆菌的作用较强，对金黄色葡萄球菌、链球菌等某些革兰氏阳性菌亦有作用，此外其价格低廉，故在我国被广泛应用于畜禽养殖业的细菌性疾病防控。
乙酰甲喹在兽医临床上的不当使用使畜禽中毒事件时有发生，此外乙酰甲喹及其主要代谢产物在动物性食品中的残留，容易通过食物链传递给人，引起人的食物中毒，引发食品安全事件。食品安全问题是关系到我国公共卫生安全的重大课题，因此，十分有必要对乙酰甲喹的代谢产物进行深入研究，从而研究乙酰甲喹的代谢规律，进而指导乙酰甲喹的合理用药，降低该药在动物性食品中的残留。但是，乙酰甲喹的代谢产物不容易获得，只通过代谢途径仅能获得很小量的乙酰甲喹的代谢产物，很难满足乙酰甲喹代谢规律研究的需要。发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法。该方法具有生产周期短、生产成本低、操作简便、产品收率高、纯度高及合成路线简单等优点。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，包括如下步骤
将乙酰甲喹溶解于质子性溶剂中，加入连二亚硫酸钠(保险粉)水溶液，70 75°C 水浴回流至得到均匀的溶液后加入碱，反应I 5小时,得到反应液；将反应液于45 50°C 除去有机溶剂，取固体残渣进行柱层析，得到脱二氧乙酰甲喹；
所述的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹的质量比为2 8:1，优选为5:1 ;
所述的质子性溶剂与连二亚硫酸钠(保险粉)水溶液的体积比为I 20:1，优选为 10:1 ；
所述的乙酰甲喹与质子溶剂的用量关系优选为O. IOmol乙酰甲喹溶解于400 420ml质子溶剂中；
所述的连二亚硫酸钠水溶液优选采用以下方法制备将O. 50mol连二亚硫酸钠溶解于20 400ml水中，得到连二亚硫酸钠水溶液。
所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或甲酸，优选为无水乙醇；
所述的水优选为去离子水；
权利要求
1.一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于包括如下步骤将乙酰甲喹溶解于质子性溶剂中，加入连二亚硫酸钠水溶液，70 75°C水浴回流至得到均匀的溶液后加入碱，反应I 5小时，得到反应液；将反应液于45 50°C除去有机溶剂，取固体残渣进行柱层析，得到脱二氧乙酰甲喹； 所述的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹的质量比为2 8:1 ;所述的质子性溶剂与连二亚硫酸钠水溶液的体积比为I 20: I。
2.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的乙酰甲喹与质子溶剂的用量关系为0. IOmol乙酰甲喹溶解于400 420ml质子溶剂中。
3.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的连二亚硫酸钠水溶液采用以下方法制备将0. 50mol连二亚硫酸钠溶解于20 400ml水中，得到连二亚硫酸钠水溶液。
4.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的碱为三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或甲酸。
6.根据权利要求5所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的质子性溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的反应的时间为2小时。
8.根据权利要求4所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的碱为碳酸钾。
9.根据权利要求I所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的柱层析的固定相为200 300目柱层析硅胶；所述的柱层析的流动相为乙酸乙酯+石油醚或乙酸乙酯+正己烷的混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于所述的柱层析的流动相为乙酸乙酯和石油醚按体积比I :3混合的混合溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法。本发明以质量比为2～8:1的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹制备脱二氧乙酰甲喹，先将乙酰甲喹溶解于无水的质子性溶剂中，再加入连二亚硫酸钠水溶液进行反应，其质子性溶剂与连二亚硫酸钠水溶液的体积比为1～20:1；相对于直接将乙酰甲喹溶解于含水质子性溶剂中的方法，显著提高了乙酰甲喹的溶解度，提高了反应的收率；采用本发明所述反应原料配比，所得反应液进行后处理时对环境污染更小，反应体系中乙酰甲喹能完全被还原。本发明合成工艺简洁，成本较低，所用的溶剂均能回收利用，低碳环保；制备得到的脱二氧乙酰甲喹的产率高、纯度高，可直接用于进行乙酰甲喹代谢规律研究。
文档编号C07D241/44GK102977041SQ201210487218
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月26日 优先权日2012年11月26日
发明者刘雅红, 汤有志, 骆健, 傅晓华 申请人:华南农业大学