专利名称：高光学纯度埃索美拉唑生产方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及ー种高光学纯度埃索美拉唑盐的生产方法。
背景技术：
质子泵抑制剂(PPI)的上市，是治疗酸相关疾病里程碑式的重大突破。第一个上市的质子泵抑制剂奥美拉唑于1988年由阿斯利康公司研发上市，后续相继上市了泮托拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等一系列药物。由于拉唑类药物化学结构中存在ー个手性硫，国外制药企业后续相继开发出了埃索美拉唑、右旋兰索拉唑上市。埃索美拉唑(esomeprazole)是奥美拉唑(omeprazole)的单一光学纯的S-异构体，由阿斯利康制药有限公司开发，注射剂于2005年在美国上市，商品名耐信(Nexium)。临床用于当ロ服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2007年批准进ロ，2009年无锡阿斯利康制药有限公司生产的注射用埃索美拉唑钠上市。埃索美拉唑在胃壁细胞泌酸微管的高酸性环境中浓集，转化为活性代谢物，其抑酸作用比奥美拉唑更强，减轻疼痛及促进愈合作用比奥美拉唑更有效。埃索美拉唑由于是单一光学纯的手性物质，其制备方法主要包括以下几种(I)早期研究阶段，主要文献报道采用手性色谱柱制备分离的方法，该方法主要用于实验室早期研究，不具备エ业化的前景；(2)专利W09617076、W09617077公开了利用微生物定向氧化硫醚或还原砜的方法制备埃索美拉唑，但由于微生物发酵的复杂性，及发酵产品中可能含有的聚合物杂质等问题，该种方法同样无法エ业化生产上市；(3)最常用的从消旋化合物获得手性纯的单一异构体的方法是化学拆分法，采用拆分剂成盐的方式，利用不同异构体成盐后在特定溶剂中溶解度的差异，达到分离两种异构体的目的。专利W004002982公开了ー种化学拆分奥美拉唑获得埃索美拉唑的方法，该方法能够分离获得埃索美拉唑，但造成奥美拉唑R-异构体的浪费，并且重结晶操作复杂，溶剂消耗量大，因此成本较高，不具备市场竞争力；(4)文献Tetrahedron Asymmetry 11 (2000) 3819-25中公开了在钛络合物的存在下，以D-酒石酸ニこ酯为手性助剂，已过氧化氢异丙苯为氧化剂的方法，该方法为目前 主流的エ业化制备埃索美拉唑的方法。奥美拉唑为埃索美拉唑的消旋体，在奥美拉唑的制备中，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸，该氧化剂氧化作用温和，使用安全，エ业化生产成本低。但由于间氯过氧苯甲酸为酸性氧化剂，钛络合剂和生成的埃索美拉唑在此酸性条件下均不稳定，因此，间氯过氧苯甲酸无法应用于埃索美拉唑的生产制备。
发明内容
本发明的目的是提供ー种操作简便，成本低，光学纯度高且杂质含量低的制备埃索美拉唑的方法。该方法采用了将硫醚氧化为亚砜常用的氧化剂间氯过氧苯甲酸的碱性钠盐，以与水互溶的有机溶剂为反应溶剂，以间氯过氧苯甲酸钠水溶液的形式加入反应液中，从而解决了由于间氯过氧苯甲酸的酸性无法应用于埃索美拉唑制备的问题。本发明提供的制备埃索美拉唑的方法，其特征在于以间氯过氧苯甲酸钠为氧化齐U，以钛酸四异丙酷、D-酒石酸ニこ酯为手性助剂，氧化式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-ニ甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用
于制备埃索美拉唑钠和埃索美拉唑镁的方法。
权利要求
1.一种生产制备埃索美拉唑的方法，其特征在于以间氯过氧苯甲酸钠为氧化剂，以钛酸四异丙酯、D-酒石酸二乙酯为手性助剂，氧化式I所示5-甲氧基_2_[ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用于制备埃索美拉唑钠和埃索美拉唑镁的方法。
2.根据权利要求1，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸钠。
3.根据权利要求1，所述手性助剂为钛酸四异丙酯、D-酒石酸二乙酯。
4.根据权利要求1，所述的生产埃索美拉唑的方法为将式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)_甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑溶于四氢呋喃中，加入钛酸四异丙酯和D-酒石酸二乙酯，35 65°C搅拌30 90分钟，滴加入有机碱或浓氨水，将反应液降温至-10 15摄氏度，滴加入间氯过氧苯甲酸钠溶于水的水溶液,滴加完毕后，加入浓氨水或氢氧化钠水溶液淬灭反应，萃取、浓缩、干燥得到埃索美拉唑。
5.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于该方法采用的溶剂为与水互溶的四氢呋喃。
6.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于该方法采用的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种。
7.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于该方法萃取采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
全文摘要
本发明属于制药领域，涉及一种高光学纯度埃索美拉唑盐的生产方法。该方法采用间氯过氧苯甲酸钠为氧化剂，以与水互溶的有机溶剂为反应溶剂，解决了由于间氯过氧苯甲酸的酸性无法应用于埃索美拉唑的制备的问题。该方法操作简便，成本低，制得的产品光学纯度高且杂质含量低。
文档编号C07D401/12GK102964337SQ20121055528
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者刘晓雯 申请人:南京洵安医药科技有限公司