专利名称：一种青蒿素的半合成方法
技术领域：
本发明涉及一种青蒿素的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
青蒿素是从中药黄花蒿提取的一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，它是高效、低毒的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一个天然药物。青蒿素的抗疟作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。目前青蒿素的来源主要是从中药材青蒿中提取的。全球主要的原料青蒿来自中国重庆酋阳，而且青蒿素的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植青蒿需要大片的种植面积，消耗大量的有机溶剂，产生大量的废弃物，从而造成严重的土地和材料资源的浪费。而全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生。因此寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法是一个非常有实用价值的工作。从青蒿素的发现至今，已有很多相关的报道由青蒿酸合成青蒿素的成功例子。许杏祥等曾报道(Tetrahedron，42，819 (1986))由青蒿酸合成青蒿素的研究工作(Scheme I)，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线长，产率较低。M.Jung等也曾报道(Tetrahedron Letters, 20,5973 (1989))由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯_臭氧加合物处理，仅得到产率为4%的脱羰青蒿素。吴毓林也曾报道(J.Chem.Soc, Chem.Commun.,727,1990)由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37% (Scheme 2)，但是该反应要用低温、光照及臭氧，在生产中存在极大的限制。MitchellA.Avery在1997也报道(Tetrahedron Letters, 38,6173 (1997))在光照的条件下将青蒿酸通过多步合成青蒿素衍生物。以上的报道从青蒿酸合成青蒿素的步骤一般比较多，反应条件苛刻，收率也不高，在工业上基本无生产价值。Peter H.Seeberger2012年报道了一种仪器(Angew.Chem.1nt.Ed,57,1706(2012))在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素(Scheme
2)。这个反应具有反应后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这 条路线的主要缺点是反应器的大小受到一定的限制，且反应器的价格昂贵，要放大生产只能增加操作的重复次数。Schemel
权利要求
1.一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:通过下列两条合成路线来实现: 路线1: 第一步:以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2 ; 第二步:二氢青蒿酸2经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸的过氧醇3 ； 第三步:二氢青蒿酸的过氧醇3在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素I。
路线2: 第一步:以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2 ; 第二步:通过对二氢青蒿酸2的羧基进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4 ； 第三步:二氢青蒿酸衍生物4经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5 ； 第四步:二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素I。
2.根据权利要求1所述的一种青蒿 素的半合成方法，其特征在于:路线I和路线2的第一步反应中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂中，以水合肼及双氧水原位产生的二亚胺为还原剂进行的还原反应。
3.根据权利要求1、2所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:所述的反应溶剂为可用于该反应的极性及非极性溶剂，反应温度为-40 70°C，溶剂的用量为100 IOOOOmL/ 摩尔。
4.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:路线2第二步中，羧基的保护是二氢青蒿酸在有机溶剂中，在碱性条件下进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4。用于保护的R基包括烷基、甲酸酯基、硅保护基。碱的用量为二氢青蒿酸2的I 30倍，所述的碱为可以用于该反应的有机碱和无机碱。反应温度为一 40 70°C。
5.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:路线I第二步反应和路线2第三步反应中，所述的原位产生的单线态氧是指通过过氧化物在一定的条件下反应分解产生的单线态氧，包括以下方法:钥酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐。
6.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:钥酸盐/过氧化物体系中，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸，钥酸盐作为反应的催化剂，用量与反应物的摩尔比为1:1 100。溶剂为可用于该反应的有机溶剂，溶剂的用量为100 IOOOOmL/摩尔。反应的温度为-30 100°C。
7.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:腈类化合物/过氧化物体系中，腈类化合物包含所有含腈基的有机化合物，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸等，反应可以在酸性、中性及碱性条件下进行。反应溶剂可以为腈化物本身(如乙腈等)或其它有机溶剂，反应中可以加少量酮类和酰胺类有机化合物作催化剂，反应温度为-30 100°C，溶剂的用量为100 IOOOOmL/摩尔。
8.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:二酸碘苯/过氧化物体系中，二酸碘苯是指碘原子上有两个酰氧基取代的碘苯化合物，如二(三氟乙酸)碘苯。过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸。反应用的碱可以为所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为-30 100°C，溶剂的用量为100 IOOOOmL/摩尔。
9.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:过氧一硫酸氢盐体系中过氧一硫酸氢盐包括所有的过氧一硫酸氢盐。反应在碱性条件下进行，所使用的碱包括所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为一 30 100°C，溶剂的用量为100 1OOOOmL/摩尔。
10.根据权利要求1所述一种青蒿素的半合成方法，其特征在于:路线I第三步和路线2第四步中，所述的氧气存在的条件下酸催化下重排反应是指在有机溶剂中，在常压或高压的氧气和空气中，在质子酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)的作用下，二氢青蒿酸过氧醇3或二氢青蒿酸衍生物的过 氧醇5氧化重排生成青蒿素I。
全文摘要
本发明将青蒿酸利用原位产生的二亚胺还原成二氢青蒿酸，再利用化学反应原位产生的单线态氧将二氢青蒿酸氧化成其过氧醇，接着在氧气与酸的作用下生成青蒿素。或者通过对二氢青蒿酸羧基的保护得到二氢青蒿酸的衍生物，然后在原位产生的单线态氧的作用下氧化成相应的过氧醇，然后在酸的催化下与氧气作用可高收率地得到青蒿素。本发明中原位产生单线态氧的方法主要有钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐等。该方法的总收率最高能达到65％。
文档编号C07D493/20GK103087074SQ20121057002
公开日2013年5月8日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者刘志强, 林文彬 申请人:湖南科源生物制品有限公司