用于生产含羟基缩醛化合物的方法
【专利摘要】本发明提供一种用于生产在每个分子中都具有羟基的缩醛化合物的方法。由式[1]所表示的缩醛化合物通过顺序地执行步骤（A）至（D）来生产：（A）：将所述由式[1]表示的缩醛化合物溶解在由具有5至8个碳原子的烃类以所述式[1]化合物的量的0.1质量倍以上的量制成的溶剂中，以获得其溶液；（B）：向在（A）中获得的溶液加入量为所述式[1]化合物的量的0.5质量倍以上的pH6至10的缓冲液，以将所述式[1]的缩醛化合物萃取到所述缓冲液中；（C）：向已萃取有所述缩醛化合物的缓冲液加入量为所述式[1]的缩醛化合物的量的0.5质量倍以上的选自氯仿和二氯甲烷的至少一种萃取溶剂，从而将所述式[1]的缩醛化合物萃取到所述萃取溶剂中，以获得萃取溶液；（D）：将在（C）中获得的所述萃取溶液在0.3kPa或更低的减压下，在65℃以下进行蒸馏。
【专利说明】用于生产含羟基缩醛化合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于生产在分子中具有羟基的缩醛化合物的方法。
【背景技术】
[0002]最近，已利用聚亚烷基二醇衍生物作为改进药物和生理活性物质在血液中的循环并提供朝向靶位点的定向功能的药物递送材料。由于随着聚亚烷基二醇的分子量增加，观察到更加改善的在血液中循环，因此已经频繁地使用分子量为数千以上的聚亚烷基二醇衍生物。此外，作为用来结合药物的官能团，醛基具有出色的特征性特点，即它与伯胺形成希夫碱，并通过还原胺化形成更稳定的仲胺，并且由于即使在结合之后伯胺也存在，因此等电点的变化小。此外，在作为靶的药物是蛋白质的情形中，由于取决于反应条件醛基能够结合于N-端胺基，因此醛基在结合位点的选择性方面也是出色的。因此，具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物已被广泛用于结合具有氨基的药物。作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的药物修饰的可商购的实例，可以提到的是用分子量为20,000的聚亚烷基二醇衍生物修饰的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，所述药物以获得大量销售。目前，已对仿制药的发展以及对其他药物的应用等进行积极研究，因此对具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物存在着增加的需求。
[0003]作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的合成方法，存在下列两种生产方法。在第一种方法中，当具有羟基的缩醛化合物的羟基被转变醇化物等以增强反应性并随后结合到聚亚烷基二醇末端时，缩醛基被水解以合成末端醛化合物。在第二种方法中，在将亚烷基氧化物在碱催化剂下加成聚合到具有羟基的缩醛化合物的羟基后，缩醛基团被水解。在两种方法中，作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的原材料，使用了在分子中具有作为醛的保护基团的缩醛基和羟基的化合物。
[0004]当缩醛化合物原材料中存在具有羟基的反应性杂质时，在前一种方法中通过将杂质结合于聚亚烷基二醇衍生物或在后一种方法中通过亚烷基氧化物的加成聚合，在每种方法中杂质都被转变成目标化合物之外的聚亚烷基二醇衍生物。当这样的杂质残留时，药物的纯度降低，并且它也可能是诱导异质性和性能抑制、引起严重问题的主要原因。
[0005]在几千至几万的分子量内，形成为副产物的具有聚亚烷基二醇结构的杂质与作为目标化合物的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物之间的差异，在于末端结构彼此略微不同。因此，化学性质类似，并因而非常难以纯化聚亚烷基二醇衍生物。在血液中的循环得以改善的高分子量范围内，与目标化合物的性质差异进一步减小，使得纯化变难。此外，由于存在诸如醛基的反应性取代基，因此反而存在着取决于纯化操作而可能诱导副反应而降低纯度的可能性。出于上述原因，为了生产高纯聚亚烷基二醇衍生物，需要生产高纯度的作为用于聚亚烷基二醇衍生物的原材料的缩醛化合物。
[0006]作为具有羟基的缩醛化合物原材料中的反应性杂质，可以提到的有聚缩醛、醇和抗氧化剂。`
[0007]对于聚缩醛来说，由于缩醛基通常易于受热发生分解，因此聚缩醛通过分子间缩醛交换作为副产物而形成。醇通过在上述聚缩醛反应时形成缩醛基的醇的消除，作为副产物而形成。对于抗氧化剂来说，除了出于提高目标化合物的稳定性的目的而添加之外，可能存在下列污染机制。例如，在非专利文献KACTA CHEMICA SCANDINAVIA27C 1973)239-250)中，利用氢化锂铝还原具有乙酯的缩醛化合物以合成具有羟基的缩醛化合物。在还原反应中一般使用醚溶剂。出于防止溶剂被氧氧化形成过氧化物的目的，作为醚溶剂使用的脂族醚例如二乙醚或四氢呋喃通常添加有抗氧化剂例如2，6- 二叔丁基-对甲酚(BHT)。因此，当将醚溶剂用于合成时，夹带有BHT。
[0008]迄今为止已报道的用于生产具有羟基的缩醛化合物的方法中夹带有这三类杂质。例如，作为具有羟基的缩醛化合物结合到聚亚烷基二醇衍生物的实例，在专利文献I(US2005/0176896A1)中，在将3，3- 二乙氧基-1-丙醛在甲苯中进行共沸脱水之后，其被转变成醇化物并随后结合到聚亚烷基二醇衍生物。在这种方法中，残留有具有比甲苯的沸点更高的沸点的具有羟基的杂质例如聚缩醛和BHT。
[0009]此外，作为将亚烷基氧化物加成聚合到具有羟基的缩醛化合物的实例，可以提到的有非专利文献2 (Macromolecules2000, 33，5841-5845)。在所述文献中，将3，3- 二乙氧基-1-丙醇蒸馏，并存在着作为升华物质的BHT被升华并因此与目标化合物共存，以及作为副产物形成在末端具有BHT结构的聚亚烷基二醇衍生物的问题。
[0010]现有技术文献
[0011]非专利文献
[0012]非专利文献1:“ACTA CHEMICA SCANDINAVIA” 27 (1973) 239-250
[0013]非专利文献2:<<Macromolecules2000, 33，5841-5845”
[0014]专利文献
[0015]专利文献1:US2005/0176896A1
【发明内容】
[0016]本发明待解决的问题
[0017]对于具有羟基的缩醛化合物的生产来说，通过迄今为止已报道的生产方法不能阻止聚缩醛、醇和抗氧化剂的污染。因此，为了合成高纯的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物，需要用于生产高纯度的具有羟基的缩醛化合物的方法。
[0018]本发明的目的是提供以高纯度生产分子中具有羟基的缩醛化合物的方法，所述具有羟基的缩醛化合物是在制药应用中使用的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的原材料。
[0019]解决所述问题的手段
[0020]作为为解决上述问题而进行的广泛研究的结果，本发明人发现，当抗氧化剂被除去时，在蒸馏操作等期间由于加热而诱导聚缩醛化反应，因此具有羟基的缩醛化合物被分解并形成作为副产物的醇类。
[0021]也就是说，当抗氧化剂被除去时，具有羟基的缩醛化合物的稳定性显著降低，并大量产生在高纯度的聚亚烷基二醇衍生物生产时成为杂质的聚缩醛和醇类。作为根据所述发现进行的进一步广泛研究的结果，即使在抗氧化剂被除去时，通过在65°C以下、在减压下进行蒸馏，也可以获得具有极低含量的上述杂质的缩醛化合物，因此能够生产高纯度的聚亚烷基二醇衍生物。[0022]也就是说，本发明涉及一种用于生产由式[I]表示的缩醛化合物的方法，所述方法包括顺序地进行下列步骤(A)至(D)，并且还涉及通过所述方法获得的缩醛化合物。
【权利要求】
1.一种用于生产由式[I]表示的缩醛化合物的方法，该方法包括顺序地进行下列步骤(A)至(D):
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述缩醛化合物中，η是0，R1是乙基，R2是亚乙基或1-甲基亚乙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(B)中所述缓冲液的pH为7至9。
4.根据权利要求1至3的任意一项所述的方法，其中，步骤(A)中所述烃类溶剂的量为所述缩醛化合物的量的0.1至10质量倍。
5.根据权利要求1至4的任意一项所述的方法，其中，步骤(B)中所述缓冲液的量为所述缩醛化合物的量的0.5至20质量倍。
6.根据权利要求1至5的任意一项所述的方法，其中，步骤(C)中所述萃取溶剂的量为所述缩醒化合物的量的0.5至20质量倍。
7.一种由下式[I]表示的缩醛化合物，该缩醛化合物通过权利要求1至6任意一项所述的方法来生产:
【文档编号】C07C43/315GK103443063SQ201280015250
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】市川贵志, 吉村秀一, 中本宪一郎 申请人:日油株式会社