聚氨基异戊(间)二烯衍生物在抗生素或杀菌剂治疗中的用途
【专利摘要】本发明涉及聚氨基异戊(间)二烯衍生物在细菌，包括呈现多药抗药性(MDR)的那些细菌的抗生素或杀菌剂治疗中的用途，尤其是用作流出泵抑制剂。本发明还涉及新型聚氨基异戊(间)二烯衍生物、包含其的组合物、制备其的方法及其在抗生素或杀菌剂治疗中的用途。
【专利说明】聚氨基异戊(间)二烯衍生物在抗生素或杀菌剂治疗中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及聚氨基异戊(间)二烯衍生物在细菌，包括呈现多药抗药性(MDR)的那些细菌的抗生素或杀菌剂治疗中的用途，尤其是用作流出泵抑制剂。本发明还涉及新型聚氨基异戊(间)二烯衍生物、包含其的组合物、制备其的方法及其在抗生素或杀菌剂治疗中的用途。
[0002]发明背景
[0003]对药物的抗性暗示流出机制是为所有原核和真核细胞所共有的过程。其负责在针对癌症、寄生虫和细菌的战斗中的治疗失败。由ECDC(欧洲疾病预防和控制中心)进行的欧洲情况的近期分析推断，在由于多药抗药性(MDR)细菌导致的感染的数量和用心抗生素可治疗的情形的数量之间形成的差距越来越大。对抗生素的抗性在引起人的严重感染的革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌中逐渐增多。在欧盟，某些革兰氏阴性细菌变得更大抗性的，这最近已在大肠杆菌(Escherichia coli)情形中观察到。每年,在欧盟大约25，000名患者(全世界175，000名)死于由于MDR细菌导致的感染。由于MDR细菌导致的感染导致每年至少€ 15亿的花费。目前，新药剂、靶标或机制的生产缺少显示MDR的革兰氏阴性细菌。因此，在欧洲以及全世界必需适当提出新的策略以解决这个问题。
[0004]由于日益增多的描述固有(天然)抗性和新MDR细菌的出现的抗生素流出的暗示的统计资料，细菌流出泵已被选作用于开发治疗策略的可能基础，该治疗策略包括施用抗生素连同流出抑制剂，由此恢复其效力。
[0005]采用不同策略来阻碍流出机制。通过天然或合成化合物的流出泵活性的抑制代表这种方法的技术状态。这些`化合物被称为“流出泵抑制剂”(EPI)并且它们具有恢复某些细菌对某些抗生素的敏感性的能力。在这些化合物中，苯基-精氨酸萘酰胺(ΡΑβΝ)代表这种类似的单个可商购获得的活性物质。因此PA β N在这些机制的功能研究中具有极大重要性，其弥补了由于其毒性导致的临床应用缺乏。
[0006]本发明的发明人重大地帮助描述革兰氏阴性细菌的流出机制。他们已经建立了模型系统，包括允许靶向能够抑制这些机制的化合物的临床和遗传改性菌株以及分析方法[I至4]。他们已经在商业或合成分子上鉴别了能够阻断这些机制的关键结构[5至10]。
[0007]在专利申请号ΕΡ2，184，061Α1中，本发明的发明人公开了香叶醇和饱和或不饱和的单萜衍生物作为细菌流出泵抑制剂的用途。
【发明内容】
[0008]本发明的发明人已经开发了一类新的聚氨基异戊(间)二烯衍生物，其在沿该分子的非萜烯侧链的不同位置，并且尤其是在末端位置提供特定胺基。这样的衍生物相对于现有技术对于各种各样的格兰仕阴性细菌具有确实提高或回复的抗生素活性。
[0009]更具体地，本发明的发明人已经证实，特别新的一类聚氨基异戊(间)二烯衍生物显著减少产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、鼠伤寒肠道沙门菌(Salmonellaenterica Typhimurium)、大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的 MDR0
[0010]基于此，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物用作细菌流出泵的抑制剂。在抗生素和杀菌剂剂涉及流出泵的范围内，本发明涵盖对抗细菌菌株，其是天然抗生素或杀菌剂抗性的和/或已经形成或可能性能抗生素或杀菌剂抗性。
[0011]更具体地，本发明提供用于治疗对象的聚氨基异戊(间)二烯衍生物，用于减少抗生素或杀菌剂抗性或回复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性。
[0012]有利地，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物在联合至少一种抗生素或杀菌剂剂施用时看起来是有效的。
[0013]本发明在医学、兽医学和非医学如食品工业领域中找到应用。
【具体实施方式】
[0014]因此，并且本发明的第一方面，本文披露了一种具有下式(I)的聚氨基异戊(间)二烯衍生物:
[ [0016]其中
[0017]R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端:N, NH和NH2,
[0018]X表示亚甲基(CH2)或羰基(C=O)，并且
[0019]A-表不式(II)的基团:
[0020]
'η (II)，
[0021]其中
[0022]η是I至4的整数(包含端值)，
[0023]用于治疗对象，用于减少抗生素或杀菌剂抗性或回复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性。
[0024]根据本发明，术语“烷基”表示饱和烃基，直链的、支链的或环状的(环烷基)，更具体地具有I至24，优选2至20，更特别地5至13个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十一烷基，十 基。烷基可以被选自氧和硫的杂原子，优选氧原子中断或封端。
[0025]根据一个【具体实施方式】，R是被至少一个选自Ν、ΝΗ和NH2的基团中断和/或封端，并且还被至少一个氧或硫原子，更特别地至少一个氧原子中断的烷基。
[0026]如上所述，烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端:N, NH和NH2。
[0027]在一个【具体实施方式】中，R是被至少一个NH2基团封端的烷基。[0028]在另一个【具体实施方式】中，R是被至少两个选自N、NH和NH2的基团中断和/或封端的烷基。在一个特定实施方式中，R可以是被至少一个选自N和NH的基团(例如一个、两个或三个基团)中断，并且被至少一个NH2基团(例如一个或两个基团)封端的烷基。
[0029]当R是被至少Iv N基团中断的烷基时，该烷基可以是环烷基如喊淀或喊嚷基团，任选地插入在直链或支链烷基链中，一起形成所述R基团。
[0030]在一个特定实施方式中，R是直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端:N，NH和NH2,并且其中R的原子中的至少一些形成环。
[0031]尤其是，中断或封端R烷基的至少一个N或NH基团与该R烷基的其他碳、氧和/或硫原子一起形成环。
[0032]尤其是，R基团可以在其烷基链中，和/或在其末端的至少一个处包含至少一个环烷基，任选被N或NH基团中断。环烷基的实例是但不限于哌啶，吡咯烷，2-吡咯烷酮，和/或哌嗪基团。所述环烷基可以包含杂原子或杂基团，如氧原子或(C=O)基团。
[0033]η可以是1，2，3或4。根据一个特定实施方式，η是I或2并且更特别地η是I。
[0034]在一个特定实施方式中，本发明提供新类别的化合物，如式(I)的那些，其中(i)X表示亚甲基(CH2)和/或(ii)n是I和/或(iii)R是被至少两个选自N、NH和NH2的基团中断和/或封端的烷基。
[0035]更具体地，本发明涉及通式⑴的化合物，其中
[0036]η是I或2，并且R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少两个基团中断和/或封端:N，NH和NH2。
[0037]在一个特定实施方 式中，R是被至少一个NH2基团(例如一个或两个NH2基团，如化合物5)封端并且被至少一个选自N和NH的基团(例如一个、两个或三个基团)中断的烷基。
[0038]当R是至少一个N基团中断的烷基时，该烷基可以是或包括环烷基，如哌啶(一个N基团)，吡咯烷(一个N基团)，吗啉(一个N基团和一个氧原子)，2-吡咯烷酮(一个N基团和一个C=O基团)，哌嗪(两个N基团)基团，任选地所述环烷基插入在直链或支链烷基链中(或处于其末端)，一起形成R基团。
[0039]包含被至少一个N基团中断并且包括环烷基的R烷基的化合物的实例是化合物2和15 (哌嗪)，化合物22，29和32 (吡咯烷)，化合物23，31和34 (吗啉)，化合物30和33 (吡咯烷酮)。
[0040]根据如上所述的化合物，η是I或2并且更特别地η是I。
[0041]本发明的化合物还涵盖它们的立体异构体(非对映异构体，对映异构体)，纯的或混合的，外消旋混合物，几何异构体，互变异构体，盐、水合物、溶剂化物、固体形式以及它们的混合物。
[0042]本发明涉及根据本发明的化合物的“药用”盐。通常，这个术语表示获自有机或无机碱或酸的轻度或无毒性的盐。这些盐可以在根据本发明的化合物的最终纯化期间或者通过将该盐结合到纯化的化合物中而获得。
[0043]一些根据本发明的化合物和它们的盐在多种固体形式可以是稳定的。本发明包括根据本发明的化合物的所有固体形式，其包括非晶体、多晶型物、单-和多晶体形式。
[0044]根据本发明的化合物可以以非溶剂化或溶剂化形式，例如具有药用溶剂如水(水合物)或乙醇。[0045]特别可用于本发明的示例化合物在下表1中介绍。
[0046]表1
【权利要求】
1.一种通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1的用途的所述化合物，其中所述化合物联合抗生素或杀菌剂使用。
3.根据权利要求1-2中任一项的用途的所述化合物，用于治疗被抗生素抗性细菌菌株或杀菌剂抗性菌株感染的对象的用途。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述化合物，其中所述对象是动物。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途的所述化合物，其中所述细菌菌株是革兰氏阴性细菌菌株。
6.根据权利要求2-5中任一项的用途的所述化合物，其中抗生素选自由以下组成的组:β_内酰胺抗生素，大环内酯类，酮内酯类，单菌胺类，青霉素类，头孢菌素类，卡巴配能类，氨基糖苷，利福霉素类，四环素类，氯霉素，克林霉素，林可霉素，夫西地酸，新生霉素，磷霉素，夫西地酸钠，卷曲霉素，多粘菌素E甲磺酸盐，短杆菌肽，米诺环素，多西环素，替吉环素，杆菌肽，喹诺酮类，氟喹诺酮，糖肽类，万古霉素，磺酰胺类和甲氧苄啶。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述化合物，其用于被肠病原的或尿道病原的细菌菌株感染的对象。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途的所述化合物，其中所述对象被选自由以下组成的组中的细菌感染:肠杆菌属，大肠杆菌，假单胞菌属，不动杆菌属，克雷伯菌属(Klebsellia)，沙门菌属，伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)，弯曲杆菌属(Campylobacter)和幽门螺杆菌属(Helicobacter)物种。
9.根据权利要求1的用途的所述化合物，其中R由至少一个NH2基团封端。
10.根据权利要求1或2的用途的所述化合物，其中R被选自以下的至少两个基团中断和/或封端:N, NH和NH2。
11.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述化合物，其中η是I或2，优选是I。
12.根据权利要求1-9中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组: .3，7-二甲基-辛-2，6-二烯酸{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-酰胺， {3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3，7，11- 二甲基_十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， {3-[ 二 -(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3，7，11- 二甲基-十二焼_2，6，10- 二烯基)-胺， {3- [4- (3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基} -(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， {3-[ 二 -(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)_胺， (3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)-丙焼-1，3- 二胺， {3-[(3_氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， {3-[(3_氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((2E，6E)-3，7，11-三甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， {3-[4-(3_氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-((2E，6E)-3，7，11-三甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， .3，7，11- 二甲基-十二焼 _2，6，10- 二烯基)-丙焼-1，3- 二胺， . 3，7，11- 二甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)_ 丁焼-1，4- 二胺， . 3，7，11- 二甲基-十二焼 _2，6，10- 二烯基)-戊焼-1，5- 二胺， [3- (4-氨基-丁基氨基)-丙基]-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)-胺， [3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-3，7，11- 二甲基-十二焼_2，6，10- 二烯基)_胺， [3-(2- 二乙基氨基-乙基氨基)_丙基]_3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)_胺， (3-吡咯烷-1-基-丙基)-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)_胺，和 (3-吗啉-4-基-丙基)-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)-胺。
13.—种式(I)的化合物:
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组: . 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸{3- [4- (3-氨基-丙基)_哌嗪-1-基]-丙基}-酰胺，3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-酰胺， 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)_乙基氨基]_乙基}_酰胺， 3，7-二甲基-辛-2，6-二烯酸{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-酰胺， 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸{3- [4- (3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基} _酰胺， {3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3，7，11- 二甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， {3-[ 二 -(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3，7，11- 二甲基-十二焼_2，6，10- 二烯基)-胺， {3- [4- (3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基} -(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， {3-[ 二 -(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)_胺，{3-[(3_氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， {3-[(3_氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((2E，6E)-3，7，11-三甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， {3-[4-(3_氨基-丙基)-`哌嗪-1-基]-丙基}-((2E，6E)-3，7，11-三甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)-胺， [3- (4-氨基-丁基氨基)-丙基]-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)-胺， [3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-3，7，11- 二甲基-十二焼_2，6，10- 二烯基)_胺， [3-(2- 二乙基氨基-乙基氨基)_丙基]_3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)_胺， [2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]_(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， {2- [2- (2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基} -(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-胺， [2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]_(3，7，11- 二甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)_胺，和 (2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基)-(3，7，11-二甲基-十二焼-2, 6，10- 二烯基)-胺。
15.—种化合物，其选自由以下组成的组: (3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)-丙焼-1，3- 二胺， 3，7，11- 二甲基-十二焼 _2，6，10- 二烯基)-丙焼-1，3- 二胺， 3，7，11- 二甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)_ 丁焼-1，4- 二胺， 3，7，11- 二甲基-十二焼 _2，6，10- 二烯基)-戊焼-1，5- 二胺， (3-吡咯烷-1-基-丙基)-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)-胺， (3-吗啉-4-基-丙基)-3，7，11-三甲基-十二烷-2，6，10-三烯基)-胺， 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸{3- [3- (3-氨基-丙氧基)-丙氧基]-丙基} _酰胺， {3-[3-(3-氨基_丙氧基)-丙氧基]_丙基}_(3，7，11- 二甲基-十二焼-2，6，10- 二烯基)_胺， . 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸(3-氨基-丙基)_酰胺， . 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)_酰胺， . 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸[3- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺，. 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯酸(3-吗啉-4-基-丙基)_酰胺， . 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺， . 1- [3- (3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮，. 3，7- 二甲基-辛-2，6- 二烯基-(3-吗啉-4-基-丙基)_胺， . 3，7, 11- 二甲基-十二烧-2, 6, 10- 二烯基-十二烧-1, 12- 二胺，和 N, N- 二乙基-N_(3, 7, 11- 二甲基-十二烧 _2，6, 10- 二烯基)-己烧-1, 5- 二胺。
16.一种用于在被抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株感染或可能感染的产品中减少抗生素或杀菌剂抗性或恢复对这样的细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性的方法，所述方法包括使所述产品与有效量的如前述权利要求中任一项所述的至少一种聚氨基异戊(间)二烯衍生物接触。
【文档编号】C07D295/13GK103492358SQ201280017838
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年2月23日
【发明者】让·米歇尔·博拉, 让·米歇尔·布鲁内尔, 约瑟夫·皮埃尔·费力克斯·卡萨诺瓦, 万尼纳·洛伦西, 丽莲·伯蒂 申请人:埃克斯-马赛大学, 国家科学研究中心, 科西嘉大学