6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪杀菌剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新型6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。具体而言，本发明提供了由式（1）代表的化合物或其盐，其中R1代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，由R1代表的苯基、联苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基等，这些基团的每一个为任选被取代的；且R2代表氢或低级烷基。本发明还提供了包含上述化合物的药物组合物。
【专利说明】6’ 7- 二氢咪唑并[2, 1-B] [1 ’ 3]噁嗪杀菌剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及6，7- 二氢咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪化合物。
【背景技术】
[0002]结核分枝杆菌是众所周知的抗酸性杆菌，据说三分之一的人口感染结核分枝杆菌。除了结核分枝杆菌以外，已知非洲分枝杆菌和牛分枝杆菌也被划分在结核分枝杆菌复合群中，被称为分枝杆菌，它们对人类是高度致病性的。
[0003]治疗这些结核病使用三种试剂，即利福平、异烟肼和乙胺丁醇(或链霉素)，或者使用四种试剂，即上述三种试剂和吡嗪酰胺，这些试剂为一线药物。
[0004]但是，结核病的治疗需要极其长期的药物施用，这引起依从性不良，从而常常导致治疗的失败。[0005]此外，已报道上述试剂会引起如下示例的副作用:利福平引起肝病、流感症状和药物过敏，且因P450相关的酶诱导作用，禁止与其他试剂联合使用；异烟肼引起外周神经病变，当与利福平联合使用时诱发严重的肝病；乙胺丁醇因视神经病变引起视力衰退；链霉素因第八颅神经病变引起听力恶化；吡嗪酰胺引起肝病、伴有尿酸水平升高的痛风发作和呕吐等(非专利文献I和2)。
[0006]实际情况是，已经报道了由于上述副作用而不能进行常规化学治疗的案例，这些案例占总案例数(总共有228名被调查的医院患者)中未能持续用药案例(约23%，52个案例)的70% (非专利文献3)。
[0007]具体而言，上述作为一线药物联合使用的五种试剂中，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺通常引起肝毒性，这是最常见的副作用。同时，已经越来越多地出现了对抗结核病试剂耐药的结核杆菌、对多种药物耐药的结核杆菌等，这使得治疗更加困难。
[0008]据WHO调查(2008)报道，全世界有390，000至510，000名患者患有多重耐药型结核病，该数字占结核病患者总人数的3.6%,并且5.4%的多重耐药型结核病为广泛耐药性结核病(非专利文献4)。
[0009]此外，三分之一的HIV阳性患者被怀疑同时感染有结核病；这些患者的数目据报道为1400万名(非专利文献5)。另据报道，同时感染HIV和结核病时比正常情况下发展结核病的风险高20-37倍(非专利文献6)。
[0010]鉴于上述的现状而言，理想的抗结核病试剂的特征概括(profiles)的例子包括:(I)同时对多重耐药性结核杆菌有效的试剂；(2)能够提供短期化学疗法的试剂；(3)具有很少副作用的试剂；(4)对潜伏性感染有结核杆菌(潜伏型结核病)有效的试剂；(5)可口服施用的试剂；等等。
[0011]已知对人类致病的细菌的例子包括近期逐渐增多的MAC感染(鸟-胞内分枝杆菌复合体感染)的病原体，例如鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌；和其他非典型抗酸性杆菌，例如堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、猿猴分支杆菌、瘰疬分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、蟾蜍型分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、溃瘍分枝杆菌、石氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和金色分枝杆菌。
[0012]目前，针对非典型分枝杆菌病的有前景的治疗试剂还很少，现状是抗结核病试剂(例如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素和卡那霉素)与广谱抗细菌感染的治疗剂(例如新型喹诺酮试剂、大环内酯类抗微生物试剂、氨基糖苷类抗微生物试剂和四环素类抗微生物试剂)联合使用。
[0013]但是，与常规细菌感染的治疗相比，非典型分枝杆菌病的治疗需要长期药物施用，且在某些情况下，据报道非典型分枝杆菌病变得难以治疗，很可能导致死亡。为了克服现状问题，需要研发具有更高效力的药物。
[0014]例如，专利文献I公开了 6-硝基-1，2，3，4-四氢[2，Ι-b]咪唑并吡喃化合物可用作抗结核病试剂，因为该化合物对结核杆菌(H37Rv菌株)和多重耐药性结核杆菌具有体外杀菌作用，且因为当口服施用时，该化合物在感染有结核病的动物模型中显示出治疗效果。
[0015]专利文献2和3公开了 2，3- 二氢咪唑并[2，Ι-b]噁唑化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有杀菌作用。
[0016]专利文献4公开了硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑化合物可用作抗结核分枝杆菌的药物。
[0017]但是，上述文献所公开的化合物与本发明的化合物的结构不同，因此是不同的化合物。
[0018]专利文献
[0019]PTLl:W097/01562 (日本未审查专利公布号 H11-508270)
[0020]PTL2:日本未审·查专利公布号2004-149527
[0021]PTL3:日本未审查专利公布号2005-320316
[0022]PTL4:W02011/014776
[0023]非专利文献
[0024]NPLl:A Clinician，s Guide To Tuberculosis,Michael D.1seman2000byLippincott ffilliams&ffilkins, printed in the USA, ISBN0-7817-1749-3
[0025]NP L 2: K e k k a ku , Second edition, Fumiyuki KUZ E , TakateruIZUMI, Igaku-Shoin, 1992
[0026]NPL3 =Kekkaku Vol.74:77-82，1999
[0027]NPL4:Multidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB):20IOGlobalReport on Surveillance and Response
[0028]NPL5:The Internet Journal of Pulmonary Medicine2008:Volumel0, Numberl
[0029]NPL6:The Global Plan To Stop TB2011-2015
【发明内容】
[0030]本发明的目的在于提供对结核杆菌和多重耐药性结核杆菌具有优异杀菌作用的化合物。本发明的目的还在于提供对非典型抗酸性杆菌具有优异杀菌作用的化合物。
[0031]为了实现上述目的，本发明的发明人进行了大量的研究，从而完成了新型6，7-二氢咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪化合物的合成，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。本发明是基于这样的发现完成的。[0032]本发明提供了由式(I)代表的化合物或其盐:
[0033]
【权利要求】
1.由式(I)代表的化合物或其盐:
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为由式(2)代表的基团: -A-L1-B-L2-C-D (2) 其中A代表选自(Al)至(A12)的二价基: (Al)四氢异喹啉二基、 (A2)四氢喹啉二基、 (A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、 (A4)苯并噁唑二基、 (A5)苯并噻唑二基、 (A6)吲哚二基、 (A7)异吲哚啉二基、 (A8)亚萘基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亚苯基、 (All)联苯二基和
(Al2)吡啶二基， 这些(Al)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代:卤素和低级烷基; LI代表单键、低级亚烷基、-N (低级烷基)-、-0-、-0-低级亚烷基、-O-低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-低级亚烷基或低级亚链烯基； B代表选自(BI)至(Bll)的二价基: (BI)四氢吡啶二基、 (B2) 二氮杂环庚烷二基、(B3) 二氮杂二环庚烷二基、 (B4)四氢三唑并吡嗪二基、 (B5)四氢咪唑并吡嗪二基、 (B6)氮杂二环辛烷二基、 (B7)噁唑啉二基、 (B8)哌嗪二基、 (B9)哌啶二基、 (BlO)噻唑啉二基和 (Bll)亚苯基， 这些(BI)至(Bll)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代:低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基擬基、低级链稀氧基擬基、羟基、低级烷基磺酰基和卤代低级烷基磺酰基； L2代表单键、-CO-、-COO-, -C00-低级亚炔基、-C00-低级亚烷基(该低级亚烷基为任选被苯基取代的)、-C00-低级亚链烯基、-N(低级烷基)-、-N(低级烷基)-低级亚烷基、-NH-> -NH-低级亚烷基、-O-、-O-低级亚烷基、_S_、低级亚烷基(该低级亚烷基为任选被任选被保护的羟基取代的)、低级亚烷基(该低级亚烷基为任选被任选被保护的羟基取代的)-0_、低级亚烷基-N-(低级烷基)-、低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基、低级亚烷基-O-低级亚烷基、低级亚烷基-S-或低级亚链烯基(该低级亚链烯基为任选被低级烷基或苯基取代的);· C代表选自(Cl)至(C28)的二价基或单键: (Cl)四氢喹啉二基、 (C2) 二氢苯并二氧杂环己烯二基、 (C3) 二氢苯并噁唑二基、 (C4) 二氢苯并呋喃二基、 (C5) 二氢苯并噁嗪二基、 (C6)金刚烷二基、 (C7)苯并噻吩二基、 (CS)苯并间二氧杂环戊烯二基、 (C9)苯并咪唑二基、 (ClO)苯并呋喃二基、 (Cll)咔唑二基、 (C12)苯并二氢吡喃二基、 (C13)亚环己烷基、 (C14)芴二基、 (C15)呋喃二基、 (C16)咪唑并吡啶二基、 (C17)咪唑二基、 (C18)吲哚二基、 (C19)亚萘基、(C20)哌啶二基、 (C21)吡唑二基、 (C22)吡啶二基、 (C23)吡咯二基、 (C24)喹啉二基、 (C25)噻唑二基、 (C26)噻吩二基、 (C27)亚苯基和 (C28)单键， 这些(Cl)至(C27)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代:烷氧基、卤代低级烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰基、氧代、低级烷酰氨基、低级烷酰氧基、硝基、低级烷硫基、卤代低级烷硫基、低级环烷基、低级环烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基氨基、硝基、氨基、(单-或二-低级烷基)氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、链烯氧基和(单-或二-低级烷基)氨基低级烷氧基； D代表选自(Dl)至(D35)的基团或原子: (Dl)噁二唑基-低级烷氧 基、 (D2)三唑基、 (D3)异噁唑基-低级烷氧基、 (D4)咪唑基、 (D5)咪唑基-低级烷基、 (D6)噻唑基-低级烷氧基、 (D7)噻吩基、 (D8)噻吩基-低级烷氧基、 (D9)呋喃基-低级烷氧基、 (DlO)四氢吡喃基、 (Dll)吡嗪基-低级烷氧基、 (Dl2)哌嗪基苯基、 (Dl 3)吡唑基、 (Dl4)吡啶基、 (Dl5)吡啶基氧基、 (D16)吡啶基-低级烷氧基、 (Dl 7)吡咯烷基、 (Dl8)吡咯基、 (D19)苯基、 (D20)(单-或二 -苯基)氨基、 (D21)苯基-低级烷基、 (D22)苯基-低级链烯基、 (D23)(苯基-低级烷基)(低级烷基)氨基、 (D24)(苯基-低级烷基)氨基、(D25)苯基-低级烷基磺酰基、 (D26)苯基-低级烷基亚磺酰基、 (D27)苯基-低级烷硫基、 (D28)苯基-低级链烯氧基、 (D29)苯基-低级烷氧基、 (D30)苯基-低级烷氧基苯基、 (D31)苯氧基、 (D32)苯氧基-低级烷基、 (D33)苯氧基哌啶基、 (D34)吗啉基-低级烷基和 (D35)氢， 这些(Dl)至(D34)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代:低级烷基、卤代低级烷基、低级烧硫基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和卤素， 条件是当A是(AlO)或(A12)基团且B是(Bll)基团时，C选自(Cl)至(C27)基团。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是 (Al)四氢异喹啉二基、· (A2)四氢喹啉二基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亚苯基、 (All)联苯二基或 (Al2)吡啶二基， 这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代:卤素和低级烷基。
4.如权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是 (Al)四氢异喹啉二基、 (A2)四氢喹啉二基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亚苯基、 (All)联苯二基或 (Al2)吡啶二基， 这些(Al)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被一个或两个卤素原子取代； LI为单键、低级亚烷基、-O-、-O-低级亚烷基或低级亚烷基-O-； B是 (B7)噁唑啉二基、 (B8)哌嗪二基、 (B9)哌啶二基、 (BlO)噻唑啉二基或 (Bll)亚苯基， 这些(B7)至(Bll)基团在环上任选被至少一个或两个选自下组中的基团取代:低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基和卤代低级烷基横酸基； L2为单键、-N(低级烷基)-、-O-、-O-低级亚烷基、低级亚烷基、低级亚烷基-O-或低级亚链烯基； C是 (C13)亚环己烷基、 (C20)哌啶二基、 (C27)亚苯基或 (C28)单键， 这些(C13)、(C20)和(C27)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代:卤代低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基和卤代低级烧硫基； D是 (D21)苯基-低级烷基、 (D24)(苯基-低级烷基)氨基、 (D29)苯基-低级烷氧基、 (D31)苯氧基或 (D35)氢， 这些(D21)、(D24)、(D29)和(D31)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代:卤代低级烷基和卤代低级烷氧基， 条件是当 A 是(AlO)或(Al2)且 B 是(Bll)时，C 是(C13)、(C20)或(C27)。
5.如权利要求2、3或4所述的化合物或其盐，所述化合物由下式代表: 式(1-1):
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物: ?2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-[4-(4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-l-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺； ?6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)-1-[3-(4_ 三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1，2，3，4-四氢喹啉； ?7- {3-氟-4- [4- (4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} -2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?6-((R)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基苄氧基)喹啉； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-l-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(S)-2-硝基-7-{4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]联苯基-4-基氧基甲基}_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?N-(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺； ?(R) -7-(4-( (R) -3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?6-((R) -2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲基苄·氧基)苄基]_1，2，3，4-四氢异喹啉； ?(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-2-硝基_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?1-[4’ -((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)联苯基-4-基]-4-三氟甲基哌啶-4-醇； ?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(九氟丁基-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} _6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪；?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基-环己基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-{4-[I’ -(4-三氟甲基苄基)-4，4’ -联哌啶_1_基]苯氧基甲基}_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R) -2-硝基-7- {4- [4- (4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} -6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-7-{4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2_硝基_6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪；和 ?(R)-7-[4-(4-{1-甲基-l-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪。
7.—种药物组合物，包含如权利要求1或2所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
8.用于结核病的预防性和/或治疗性试剂，其包含如权利要求1或2所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
9.用于预防和/或治疗结核病的如权利要求1或2所述的化合物或其盐。
10.如权利要求1或2所述的化合物或其盐在制备药物组合物中的用途。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其盐作为药物组合物的用途。
12.用于预防和/或治疗结核病的方法，包括向患者施用有效量的如权利要求1或2所述的化合物或其盐。
【文档编号】C07D498/04GK103596960SQ201280029213
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年4月13日 优先权日:2011年4月15日
【发明者】川野芳和, 原口佳和, 佐佐木博文, 植松幸崇, 壶内英继, 矢田裕美, 清水洋, 小桥一穗, 系谷元宏, 田井国宪, 竹村勋, 林美佳世, 桥诘博之, 松叶未贵, 中村出, 陈修浩, 松本真 申请人:大塚制药株式会社