用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法
【专利摘要】本发明公开了用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法，所述方法包括：(a)将(1)至少一种有机硅烷化合物，所述有机硅烷化合物包含至少两个硅键合的基团，所述基团选自羟基、可水解基团以及它们的组合，和(2)至少一种纯的光敏材料混合，以形成陶瓷前体组合物；以及(b)允许或引起所述可水解基团的水解和所述有机硅烷化合物的缩合，以形成包含所述光敏材料的有机-无机杂化粒子。
【专利说明】用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求提交于2011年6月28日的美国临时专利申请N0.61/501799的优先权。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于制备包含至少一种光敏材料的有机-无机杂化粒子的方法。
【背景技术】
[0004]光动力疗法可以用于治疗多种肿瘤病、心血管病、皮肤病和眼科病。在癌症治疗中，例如，当全身给药时，可将光敏材料优先地定位在肿瘤组织中，然后可照射该光敏材料，以产生可以不可逆地损害细胞的反应性物质。在适当的条件下，该方法可以在不损害邻近健康组织的条件下选择性地破坏病变组织。
[0005]然而，许多光敏药物和染料是疏水性的(由于至少一些有机物含量)，并且这需要开发各种不同的递送工具或载体，以使得此类光敏化合物能够稳定分散于水性体系中。载体包括油分散体(胶束)、脂质体、聚合物胶束、亲水性药物-聚合物复合物、等等。一些此类方法已经引起超敏反应，而其他方法已经产生较差的载药量、药物的自聚集和/或药物在正常组织中积聚。
[0006]也已用光敏药物或染料掺杂陶瓷基纳米粒子(例如有机改性的硅酸盐)以用作递送工具。此类纳米粒子通常是相当稳定的，可以有效地保护掺杂的分子免受PH和温度的极端条件的干扰，可易于用各种不同的表面改性基团进行官能化，并且至少一些因其与生物体系的相容性而为人所熟知。然而，用于制备这种掺杂的陶瓷基纳米粒子的方法通常涉及有机溶剂的使用(其可以阻碍粒子形成)，并且具有其他缺点(例如需要多个处理步骤、多种催化剂、形成胶束组合物和/或产生核-壳粒子结构)。
【发明内容】
[0007]因此，我们认识到，存在着对可以满足多种不同应用的性能需求的光响应性有机/无机杂化粒子(并且，具体地讲，光响应性有机改性的硅酸盐纳米粒子)以及相对简单、有效和高性价比制备方法的持续需要。优选的粒子制备方法将提供光敏材料的有效掺入(例如，相对完整的掺入)，同时相对于现有技术方法优选地降低或消除对有机溶剂的需求。
[0008]简而言之，在一个方面，本发明提供了用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法。所述方法包括:
[0009](a)将(I)至少一种有机硅烷化合物，所述有机硅烷化合物包含至少两个硅键合的基团，所述基团选自羟基、可水解基团以及它们的组合，和(2)至少一种纯的(即，未稀释或未与有机溶剂混合)光敏材料混合，以形成陶瓷前体组合物；以及
[0010](b)允许或引起可水解基团的 水解和有机硅烷化合物的缩合，以形成包含光敏材料的有机-无机杂化粒子。[0011]优选地，有机硅烷也为纯态，以便提供纯的陶瓷前体组合物。
[0012]水解和缩合优选地可以通过将陶瓷前体组合物与包含至少一种催化剂和任选地至少一种表面活性剂的水性组合物混合来实现。优选地，有机硅烷选自单有机硅烷、双有机硅烷以及它们的组合；和/或光敏材料选自光敏药物、染料、掺杂稀土的金属氧化物纳米粒子、金属纳米粒子、半导体纳米粒子以及它们的组合。
[0013]已经发现，光响应性有机-无机杂化粒子可以通过包括将纯的光敏材料直接分散或溶解于有机硅烷中的简便方法来制备。令人惊讶的是，甚至当光敏材料和有机硅烷均以纯态使用时，并且甚至在未将光敏材料共价连接至粒子的情况下(从而避免了对一个或多个额外的化学改性处理步骤的需求)，该方法可以提供光敏材料在所得杂化粒子中的有效掺入(在优选的实施例中，相对完整的掺入)。
[0014]由于可以在无需将光敏材料首先溶解或分散于有机溶剂的情况下实施本发明的方法，所以该方法与现有技术制备方法相比相对更加高性价比和环保，同时还降低或消除了对可能与有机溶剂的使用相关的粒子形成的干扰。该方法本质上是简单的“一锅”或“一步”法，其不需要形成胶束组合物或核-壳粒子结构来实现粒子形成和光敏材料掺入这两者。
[0015]所得的光响应性有机-无机杂化粒子可以用于多个不同的应用，包括(例如)用于光动力疗法应用、用作光学传感器、用作指示器、等等。因此，本发明方法的至少一些实施例不仅可以提供能够满足多种不同应用的性能需求的光响应性有机-无机杂化粒子(并且，具体地讲，光响应性有机改性的硅酸盐纳米粒子)，还可以满足上述对于相对简单、有效和高性价比的制备方法的持续 需求，同时相对于现有技术方法降低或消除对有机溶剂的需求。
【具体实施方式】
[0016]在以下详细说明中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的数值范围、特定组分的量的数值范围等等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限都可与范围的任何上限配对。这种数值范围另外旨在包括包含在该范围内的所有数(例如，I至5包括1,1.5、2、2.75,3,3.80、4、5 等等)。
[0017]如本文所用，术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或所列要素中的任何两个或更多个的组合。
[0018]术语“优选的”和“优选地”是指本发明的实施例在某些情况下可提供一定的益处。然而，其他实施例在相同或其他情况下也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的表述并不暗示其他实施例不是可用的，并且并非意图将其他实施例从本发明的范围排除。
[0019]当术语“包括”及其变型形式出现在本说明书和权利要求中时，这些术语不具有限制的意思。
[0020]本文所用的“一种(个)”、“所述(该)”、“至少一种(个)”以及“一种或多种(一个或
多个)”可互换使用。
[0021]上述“
【发明内容】
”部分并非意图描述本发明的每个实施例或每种实施方式。以下【具体实施方式】更具体地描述了示例性实施例。在整个【具体实施方式】中，通过实例的列表提供指导，这些实例可以各种组合使用。在每种情况下，所述的列表仅用作代表性的组类，并且不应解释为排它性列表。[0022]定义
[0023]如本专利申请中所用的:
[0024]“光化辐射”是指任何波长范围内的电磁光谱辐射(光化辐射通常在紫外波长范围内、在可见光波长范围内、在红外波长范围内或它们的组合；可以使用本领域中已知的任何合适的能量源，从而得到光化辐射);
[0025]“酰基”是指由式-(C=O)R表示的单价基团，其中R选自烷基、芳基以及它们的组合；
[0026]“酰氧基”是指由式-O(C=O)R表示的单价基团，其中R选自烷基、芳基以及它们的
组合；
[0027]“链中杂原子”是指取代碳链中的一个或多个碳原子的除碳之外的原子(例如氧、氮或硫)(例如，以便形成碳-杂原子-碳链或碳-杂原子-杂原子-碳链)；
[0028]“杂有机”是指包含至少一个杂原子(优选至少一个链中杂原子)的有机基团或部分(例如，烷基或芳基)；
[0029]“纳米粒子”是指平均粒径为在0.1至1000纳米范围内(例如在0.1至100纳米范围内或在I至100纳米范围内)的粒子(初级粒子或粒子团聚体)(术语“直径”不仅是指大致球形粒子的粒径，还指非球形粒子的最长尺寸；用于测量平均粒径的合适的技术包括(例如)扫描隧道显微术、光散射法和透射电子显微镜法);
[0030]“纯的”是指未稀释或未与有机溶剂混合；以及
[0031]“光敏的”是指响应(例如，以化学方法或电力地)光化辐射(例如，一些光敏材料可以吸收这种辐射，然后显示具有荧光(荧光染料)或颜色变化(光致变色染料))。
[0032]有机硅烷化合物
[0033]适用于实施本发明方法的有机硅烷化合物包括包含至少两个硅键合的基团的那些，硅键合的基团选自羟基、可水解基团以及它们的组合。优选地，有机硅烷选自单有机硅烷、双有机硅烷以及它们的组合(更优选地，单有机硅烷以及它们的组合)。
[0034]一类可用的有机硅烷化合物包括可以由以下通式表示的那些:
[0035]Si (R) 4_p_ (X)p (I)
[0036]其中每个R独立地为有机或杂有机基团(优选地，独立地选自烷基(优选地，具有I至约4个碳原子)、烯基、酰基(优选地，具有I至约3个碳原子)、环烷基、芳基(优选地，苯基)、杂烷基、杂烯基、杂环烷基、杂芳基以及它们的组合的有机或杂有机基团)；每个X独立地选自卤素原子、氢原子、酰氧基、烷氧基、羟基以及它们的组合；并且P为整数2或3 (优选地，3)。卤素原子可以选自氟、氯、溴、碘以及它们的组合(优选地，氯、溴、碘以及它们的组合；更优选地，氯、溴以及它们的组合；最优选地，氯)。R中的杂原子可以包括氧、硫、氮、磷以及它们的组合(优选地，氧、硫以及它们的组合；更优选地，氧)。R可以包含氟，前提条件是其与硅间隔至少两个碳原子。R可以包含硅(优选地，结合至羟基或可水解基团的硅)。
[0037]优选地，每个R独立地选自烷基、芳基、杂烷基、杂芳基以及它们的组合(更优选地，烷基、芳基、杂烷基以及它们的组合；甚至更优选地，烷基、芳基以及它们的组合；还更优选地，芳基；最优选地，苯基)。优选的X基团包括卤素、氢、烷氧基、羟基以及它们的组合(更优选地，卤素、烷氧基、羟基以及它们的组合；甚至更优选地，烷氧基、羟基以及它们的组合；还更优选地，烷氧基；最优选地，甲氧基或乙氧基)。
[0038]可用的有机硅烷化合物的代表性的例子包括二烷基二烷氧基硅烷；烷基二烷氧基硅烷(例如，甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧硅烷、乙基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、正丙基二甲氧基硅烷、正丙基二乙氧基硅烷、异丙基二甲氧基硅烷、异丙基二乙氧基硅烷、丁基三甲氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、己基三甲氧基硅烷、己基三乙氧基硅烷、正辛基三甲氧基硅烷、正羊基二乙氧基硅烷、异羊基二甲氧基硅烷、异羊基二乙氧基硅烷、十二烷基二甲氧基硅烷、十二烷基二乙氧基硅烷、十八烷基二甲氧基硅烷和十八烷基二乙氧基硅烷)；烯基三烷氧基硅烷(例如，乙烯基硅烷(例如乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基二异丙氧基硅烷、乙烯基二叔丁氧基硅烷、乙烯基二异丁氧基硅烷和乙烯基二(2_甲氧基乙氧基)硅烷))；酸基二烷氧基硅烷；环烷基二烷氧基硅烷;二芳基二烷氧基硅烷；芳基二烷氧基硅烷(例如，苯基二甲氧基硅烷、苯基二乙氧基硅烷、对甲苯基二甲氧基硅烷和对甲苯基二乙氧基硅烷);二杂烷基二烷氧基硅烷；杂烷基二烷氧基硅烷(例如，聚乙稀氧基二甲氧基硅烷、聚乙稀氧基二乙氧基硅烷和疏基烷基二烷氧基硅烷(例如3-疏基丙基二甲氧基硅烷))；杂烯基二烷氧基硅烷(例如，甲基丙稀酸氧基烷基二烷氧基硅烷或丙稀酸氧基烷基三烷氧基硅烷(例如3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷和3-(甲基丙稀酸氧)丙基二乙氧基硅烷))；杂环烷基二烷氧基硅烷；二杂芳基二烷氧基娃烧；杂芳基二烷氧基硅烷；以及它们的组合。
[0039]优选的有机硅烷化合物包括烷基二烷氧基硅烷、芳基二烷氧基硅烷、杂烷基二烧氧基硅烷、杂芳基三烷氧基硅烷以及它们的组合(更优选地，烷基三烷氧基硅烷、芳基三烷氧基硅烷、杂烷基三烷氧基硅烷以及它们的组合；甚至更优选地，甲基三甲氧基硅烷、甲基二乙氧硅烷、异丁基二甲氧基硅烷、异羊基二乙氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、苯基二乙氧基硅烷、聚乙烯氧基三甲氧基硅烷、聚乙烯氧基三乙氧基硅烷以及它们的组合；还更优选地，异丁基二甲氧基硅烷、异羊基二乙氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、苯基二乙氧基硅烷、聚乙烯氧基三甲氧基硅烷、聚乙烯氧基三乙氧基硅烷以及它们的组合；最优选地，苯基三甲氧基硅烷、苯基二乙氧基硅烷以及它们的组合)。
[0040]有机硅烷化合物可以单独地或以不同化合物的混合物的形式用于本发明的方法中。有机硅烷化合物可以通过已知的合成方法来制备，并且一些(例如，美国宾夕法利亚州莫里斯维尔的盖勒斯特有限公司(Gelest, Inc., Morrisville, PA)的苯基三甲氧基硅烷)是可以商购的。根据具体应用，可以选择有机硅烷化合物的有机基团或杂有机基团中的至少一些(例如，上述式I中的R基团)，以使所得的有机-无机杂化粒子与特定溶剂或其他化学组合物或环境相容(例如，以有助于粒子分散性)。
[0041]任选地，有机硅烷化合物可以与一种或多种其他陶瓷前体化合物结合用于本发明的方法中。例如，硅烷酯(例如，三乙氧基硅烷、四乙氧基硅烷(也称为原硅酸四乙酯(TEOS))、四甲氧基硅烷(也称为原硅酸四甲酯(TMOS))等等)和/或可以用作诸如氧化铝、二氧化钛、氧化锆等金属氧化物的前体的化合物(例如，钛醇盐、锆醇盐、乙酸锆等等)可以包括于陶瓷前体组合物中(单独地或以混合物的形式；优选地，相对于有机硅烷和其他陶瓷前体化合物的总重量，按重量计以微量存在(例如，小于约50重量％、40重量％、35重量％、25重量％、15重量％、10重量％或5重量％))。这种陶瓷前体化合物可以通过已知的合成方法来制备，并且一些(例如，美国密苏里州圣路易斯的奥德里奇公司(Aldrich，St.Louis，MO)的钛醇盐和锆醇盐)是可以商购的。其他的陶瓷前体化合物可以连同有机硅烷一起水解或缩合(以便形成混合的陶瓷粒子)，或者，可以分别水解和缩合(以便形成核-壳结构的核或壳)。
[0042]优选地，有机硅烷化合物在未添加其他非硅烷陶瓷前体化合物的情况下用于本发明的方法中，以便得到有机改性的二氧化硅(有机改性硅酸盐)粒子(更优选地，有机改性硅酸盐纳米粒子)形式的有机改性的硅酸盐。
[0043]光敏材料
[0044]适用于实施本发明方法的光敏材料包括光敏有机和无机材料以及它们的组合。可用的光敏材料包括光敏染料、药物、掺杂稀土的金属氧化物纳米粒子、金属纳米粒子、半导体纳米粒子等等以及它们的组合。优选的光敏材料包括光敏染料、掺杂稀土的金属氧化物纳米粒子、金属纳米粒子、半导体纳米粒子以及它们的组合(更优选地，光敏染料、金属纳米粒子、半导体纳米粒子以及它们的组合；最优选地，光敏染料以及它们的组合)。本发明的方法尤其可用于掺入具有至少一些有机物或有机金属含量的光敏材料(例如，光敏药物、光敏染料以及它们的组合；优选地，光敏染料以及它们的组合)。
[0045]可用的光敏药物包括抗癌药物(例如，竹红菌甲素和卟吩姆钠(由美国伊利诺斯州班诺克本的品尼高生物制品公司(Pinnacle Biologies, Inc., Bannockburn, IL)以商品名Photofrin销售)等等以及它们的组合)。这种药物可以通过已知方法分离或合成，并且一些是可以商购的。
[0046]可用的光敏染料包括光致变色染料、荧光染料、化学发光染料等等以及它们的组合。这种染料可以通过已知方法合成，并且一些(例如，美国密苏里州圣路易斯的奥德里奇公司(Aldrich，St.Louis，MO)的荧光素)是可以商购的。优选的光敏染料包括光致变色染料、荧光染料以及它们的组合(更优选地，光致变色染料以及它们的组合)。
`[0047]可用的光敏染料的代表性例子包括荧光染料(例如荧光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、香豆素、苯并香豆素、氧杂蒽、苯并氧杂蒽、吩恶嗪、苯并吩恶嗪、萘二甲酰亚胺、萘并内酰胺、吖内酯、次甲基、恶嗪、噻嗪、二酮吡咯并吡咯、喹吖啶酮、thio-epindolines,内酰胺酰亚胺、二苯基马来酰亚胺、乙酰基乙酰胺、咪唑并噻嗪、苯并蒽酮、苯邻二甲酰亚胺、苯并三唑、嘧啶、吡嗪、三嗪等等)；化学发光染料(例如过氧化物酶、荧光素酶、磺酰胺、5-氨基_2，3- 二氢-1，4- 二氮杂萘二酮(被称为鲁米诺)、赛卢姆、乙二酰氯、三联吡啶氯化钌(II)、连苯三酚、过氧化草酸酯、芳基草酸盐、吖啶酯、二恶丁环、光泽精等等)；光致变色染料(例如螺吡喃、螺恶嗪、螺噻喃、二苯乙烯、芳族偶氮化合物、色烯(包括萘并吡喃)、双咪唑、螺二氢中氮茚、醌类、嵌间二氮杂苯螺环己二烯酮、紫罗碱、俘精酸酐和俘精酰亚胺、二芳基乙烯、三芳基甲烷、缩苯胺等等(包括描述于美国专利申请公开N0.US 2005/0244744Al (Kazmaier等人)的光致变色材料，该材料的说明以引用的方式并入本文))等等以及它们的组合。优选的光敏染料包括萘二甲酰亚胺、螺吡喃、螺恶嗪、色烯以及它们的组合(更优选地，萘二甲酰亚胺、色烯以及它们的组合；最优选地，色烯以及它们的组合)。
[0048]可用的掺杂稀土的光敏金属氧化物纳米粒子包括掺杂稀土 (例如镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钦、铒、铥等等以及它们的组合)的金属氧化物(例如氧化锆、氧化钇、氧化锌、氧化铜、氧化镧、氧化钆、氧化镨等等以及它们的组合)的纳米粒子。这种掺杂稀土的金属氧化物可以通过已知方法制备(例如，描述于美国专利N0.5, 637, 258 (Goldburt等人)中的方法)。稀土的存在量按金属氧化物和稀土掺杂物的总摩尔数计往往是约I至30摩尔％或约I至20摩尔％。优选的掺杂稀土的光敏金属氧化物包括镧、钇、铈以及它们的组合。
[0049]可用的光敏金属纳米粒子包括惰性金属和货币金属中的那些，例如金、银、钼、钯、铱、铼、汞、钌、锇、铜、镍等等以及它们的组合。这种金属纳米粒子可以通过已知方法制备，并且一些(例如，银和金)是可以商购的。优选的光敏金属纳米粒子包括金、银、铜、镍、钼、钯以及它们的组合的那些。
[0050]可用于本发明方法的合适的光敏半导体纳米粒子(有时称为“量子点”)包括包含一种或多种半导体材料的那些。可用的半导体材料包括(例如H1-VI族半导体(例如，ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe、MgTe 等等)、II1-V 族半导体(例如，GaN,GaP、GaAs>GaSb> InN、InP、InAs> InSb、AlAs、AlP、AlSb、AlS 等等)、IV 族半导体(例如，Ge、Si 等等)、1-VII族半导体(例如，CuCl、AgI等等)、它们的合金以及它们的混合物(例如，三元和四元混合物)。
[0051]优选的光敏半导体纳米粒子包括IV族或I1-VI族半导体(更优选地，I1-VI族半导体；最优选地，包含锌或镉的I1-VI族半导体)。特别优选的光敏半导体纳米粒子包括由第二半导体材料的“壳”包围的一种或多种第一半导体材料的“核”(“核/壳”半导体纳米粒子)。
[0052]用于制备半导体纳米粒子的方法是已知的(并且一些半导体纳米粒子是可以商购的)。例如，可以根据标准胶体化学使用湿式化学法合成单元素半导体(例如硅或锗)和化合物半导体(例如GaAs、InP、CdSe或ZnS)。一般合成(例如)涉及迅速添加(例如，通过注射)半导体的分子前体(例如，用于CdSe的Cd(CH3)2和(TMS)2Se)至可以用来控制增长并抑制纳米粒子聚集的热配位溶剂(例如，胺或膦)中(参见，例如，Murray et al.，J.Am.Chem.Soc.115:8706 (1993) (Murray等人，《美国化学学会杂志》，第115卷，第8706页，1993年))。鉴于前体的高反应性的实质和/或为了抑制或最大程度地降低生长的纳米粒子的氧化，通常在惰性气氛(例如，氮气氛)中进行合成。核/壳纳米粒子可以(例如)通过下述由Hines等人(J.Phys.Chem.100:468(1996)(《美国物理化学杂志》，第100卷，第468页，1996年))和Dabbousi等人(J.Phys.Chem B 101:9463(1997)(《美国物理化学杂志B》，第101卷，第9463页，1997年))开发的一般方法合成。
[0053]在本发明方法的多个实施例中，上述光敏纳米粒子(掺杂稀土的金属氧化物、金属或半导体)可以具有不大于约100纳米、不大于约50纳米、不大于约40纳米、不大于约30纳米、不大于约20纳米或不大于约10纳米的平均直径。纳米粒子的平均直径通常为至少约I纳米、至少约2纳米、至少约3纳米或至少约4纳米。在一些实施例中，纳米粒子的平均直径在约I至约100纳米的范围内、在约I至约50纳米的范围内、在约I至约20纳米的范围内、在约I至约10纳米的范围内或在约2至约10纳米的范围内。
[0054]方法和所得的粒子
[0055]本发明的方法可以通过以下步骤实施:(a)将⑴至少一种有机硅烷化合物，所述有机硅烷化合物包含至少两个硅键合的基团，所述基团选自羟基、可水解基团以及它们的组合，和(2)至少一种纯的(即， 未稀释或未与有机溶剂混合)光敏材料混合，以形成陶瓷前体组合物；以及(b)允许或引起可水解基团的水解和有机硅烷化合物的缩合。该方法可以在包括环境温度(例如，约23°C的室温)和高于环境温度(例如，通过加热达到的温度)的宽泛的温度范围内有效地实施。虽然在不会显著干扰粒子形成的情况下可以容许包含微量(按重量计,相对于陶瓷前体组合物的总重量；例如，小于约25重量％、20重量％、15重量％、10重量％或5重量％)有机溶剂，但是有机硅烷(或有机硅烷和一种或多种其他陶瓷前体化合物的混合物)同样优选地以纯态混合，以便提供纯的陶瓷前体组合物。然而，如果使用有机溶剂，其优选地为实质上相对非极性的以及相对与水不混溶的。
[0056]根据具体应用、两种组分的实质和所得的有机-无机杂化粒子中所需的光响应性程度，有机硅烷和光敏材料可以在任何宽泛的比例范围内混合。一般来讲，光敏材料可以分散或溶解于有机硅烷中，以便生成基于陶瓷前体组合物的总重量计包含非零量最高至约5重量％ (例如,从约0.01至约5重量％)的光敏材料(优选地，从约0.1至约2.5重量％ ;更优选地，从约0.5至约I重量％)的陶瓷前体组合物。
[0057]可以通过基本上任何已知的(例如，在水解溶胶-凝胶领域中)或今后开发的提供与水接触的方法(优选地，在存在至少一种催化剂的情况下)来实现有机硅烷化合物的水解和缩合。可用的催化剂包括碱、酸、它们的缓冲溶液以及它们的组合。碱可以是优选的催化齐|J(例如，当作用于可以被酸侵蚀或降解的光敏材料(例如染料)时)。
[0058]在实施本发明的方法时适合用作催化剂的碱包括可以提供羟基离子或为亲核的那些。可用的碱包括叔胺(例如，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、四甲基乙二胺以及它们的组合))、吡啶、取代的(例如，用一个或多个取代基(例如甲基或乙基))吡啶(例如，甲基吡啶)、空间位阻的仲胺、膦类化合物(例如，三甲基膦、二甲基乙基膦、甲基二乙基膦以及它们的组合)、胂(例如，三甲基胂)、包含羟基的碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化四甲铵以及它们的组合)等等以及它们的组合。
[0059]优选的碱包括叔胺、吡啶、取代的吡啶、包含羟基的碱以及它们的组合。更优选的碱包括包含羟基的碱(优选地，氢氧化钠、氢氧化铵以及它们的组合)、叔胺(优选地，三甲胺)以及它们的组合(更优选地，包含羟基的碱以及它们的组合)。最优选的是氢氧化钠(例如，由于它的成本较低)。
[0060]在实施本发明的方法时适合用作催化剂的酸包括可以使硅醇盐易于质子化的那些。可用的酸包括盐酸、硝酸、乙酸、氢氟酸、硫酸、草酸以及它们的组合。优选的酸包括硝酸、乙酸、盐酸以及它们的组合。
[0061]可以使用催化剂的混合物。如果需要，可以对水解和缩合分别使用不同的催化剂。例如，可以使用酸催化水解，并且可以使用碱催化缩合。然而，碱通常可以优选为这两种反应的催化剂。
[0062]任选地，水解和缩合可以在存在至少一种表面活性剂的情况下实现。可用的表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂以及它们的组合。优选的表面活性剂包括离子表面活性剂(例如，阳离子、阴离子或两性离子表面活性剂)以及它们的组合。
[0063]在本发明方法的一个优选的实施例中，水解和缩合可以通过将陶瓷前体组合物与包含至少一种催化剂(优选地，至少一种碱)和任选地至少一种表面活性剂的水性组合物混合来实现。优选地，可以通过抽吸(例如，使用注射器泵或蠕动泵)或以其他方式以控制速率在连续搅拌或搅动下将陶瓷前体组合物给料于水性组合物中来化合组合物。催化剂基本上可以任何催化有效量使用。例如，催化剂可以占陶瓷前体组合物和水性组合物(或它的组分，当独立地添加到陶瓷前体组合物而不是作为优选的预成形的水性组合物时)总组合重量的O至约I重量％ (优选地，从约0.01至约0.1重量％ ;更优选地，从约0.02至约0.05
重量％)。
[0064]表面活性剂的使用可以是优选的(例如，当需要诸如纳米粒子的较小粒子时)。可以被包含的表面活性剂的量有差别(例如，根据表面活性剂的实质)。然而，在约0.5至约15重量％范围内(基于陶瓷前体组合物和水性组合物或其组分的总组合重量计)的表面活性剂的量可能通常是有用的(在约1.5至约10.5重量％范围内的量是优选的，并且在约3.5至约7.5重量％范围内的量是更优选的)。
[0065]可以被包含的水的总量也有差别，但总体上可以等于或超过(优选地，超过)足够完全水解有机硅烷的可水解基团(和包括于陶瓷前体组合物中的任何其他陶瓷前体化合物的可水解基团)的化学计量。虽然在水性组合物中可以容许包含微量(按重量计，相对于水性组合物的总重量；例如，小于约50重量％、40重量％、30重量％、20重量％、10重量％或5重量％)有机溶剂(例如，极性有机溶剂(例如与陶瓷前体组合物相对不混溶的醇))，但是水性组合物优选地不包包含机溶剂。最优选地，在实施本发明的方法时不使用有机溶剂。
[0066]微量的任选组分(反应性或非反应性)可以包含于陶瓷前体组合物或水性组合物中(优选地，陶瓷前体组合物)，或可以添加至它们的组合，以赋予特定应用特别需要的粒子性质。可用的组合物可以包含常规的添加剂，例如其他催化剂、其他乳化剂、稳定剂、抑制剂、抗氧化剂、阻燃剂、着色剂等等以及它们的混合物。
[0067]有机硅烷(和任选地其他陶瓷前体化合物)的水解和缩合导致包含光敏材料的有机-无机杂化粒子的形成。优选地，光敏材料捕集在粒子中(更优选地，基本上捕集在粒子内)。这种捕集可以通过物理附连(例如，通过吸附或通过机械缠结)或化学附连(例如，当用至少一个与有机硅烷共反应的基团通过共价键合官能化光敏材料时)实现。
[0068]优选地，通过物理附连来捕集光敏材料，而不需要官能化以允许共价键合。在本发明方法的至少一些优选的实施例中，令人惊讶的是无需共价键合，光敏材料就可以被充分地物理捕集，以便所得的有机-无机杂化粒子(例如，当置于溶剂或树脂中时)可以显示具有稳定的光学性质(或甚至相对于溶剂或树脂中对应的游离、未捕集的光致变色染料，一定程度地改善光致变色染料的转换性能)。
[0069]在本发明方法的多个实施例中，所得的有机-无机杂化粒子可以具有不大于约4000纳米、不大于约1000纳米、不大于约400纳米、不大于约300纳米、不大于约200纳米、不大于约100纳米或不大于约50纳米的平均直径。粒子的平均直径通常可以为至少约I纳米、至少约2纳米、至少约3纳米、至少约4纳米或至少约5纳米。在一些优选的实施例中，粒子的平均直径在约I至约100纳米的范围内、在约10至约100纳米的范围内、在约20至约100纳米的范 围内、在约30至约100纳米的范围内、在约40至约100纳米的范围内或在约50至约100纳米的范围内。在其他可用的实施例中，粒子的平均直径可以在约I至约50纳米的范围内、在约I至约20纳米的范围内、在约I至约10纳米的范围内或在约2至约10纳米的范围内。
[0070]如果需要，所得的粒子可以分散体或溶胶的形式使用，或在使用之前可以从分散体中分离。例如，可以通过相交换至有机溶剂中或通过沉淀然后过滤分离粒子。任选地，可以洗涤分离的粒子，以移除残留的表面活性剂和/或可以对其进行干燥。[0071]所得粒子的特性可以通过紫外-可见光谱(吸收特性)、X射线衍射(结晶的粒度、晶相和粒度分布)、透射电子显微镜(粒度和形状、晶相和粒度分布)、高效液相色谱(HPLC;光敏材料的掺入程度)、热重量分析(TGA ;有机物含量)和动态光散射(粒度和团聚程度)进行评估。
[0072]所得的光响应性有机-无机杂化粒子可以用于多种不同的应用中。例如，粒子可以用于光动力疗法应用中、用作光学传感器、用作指示器以及光响应性杂化固体的其他类似应用中。
[0073]实魁
[0074]通过以下实例进一步说明了本发明的目的和优点，但是，这些实例中所提到的具体材料及其数量以及其他条件和细节均不应理解为是对本发明的不当限制。这些实例仅仅为了进行示意性的说明，并且无意于限制所附权利要求的范围。
[0075]材料和备件
[0076]除非另外指明，否则实例以及本说明书其余部分中的所有份数、百分数、比例等均按重量计。除非另外指明，否则所有化学品均购自或可得自化学品供应商诸如威斯康星州密尔沃基的奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI))。除非另外指明，否则反应在室温(约23°C )下进行。
[0077]用于测暈粒度的方法
[0078]使用Malvern Instruments Zetasizer-NanoZS型粒度分析仪(得自英国马尔文的马尔文仪器公司(Malvern Instruments, Malvern, U.K.)),通过动态光散射法(DLS)测量粒度分布。将样品组合物溶于水制备15.625重量％(%w/w)的分散体或溶胶，以用于DLS测量。从每份溶胶中取出少量(50至200微升)的等分试样，并用2mL水稀释。将所得稀释的样品充分混合，然后将其转移至塑料比色管中。在样品温度设置为25°C下记录光散射数据。为了将自相关函数转换为粒度，使用了水在25°C下的粘度标准值(0.8872X10_3Pa.s ;
0.8872厘泊)和折射率标准值(1.33)。使用值1.428作为无定形二氧化硅的折射率。所记录的Z平均直径(平均粒径，d，以nm为单位)是基于光强加权的分布。所有结果都以粒度d(nm)进行记录。
[0079]使用高效液相色谱(HPLC)用于分析溶胶的方法
[0080]通过HPLC (使用AgilentllOO系列液相色谱仪，得自美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent Technologies, Santa Clara, CA))相对于所得流出物穿过色谱仪的色谱柱的保持时间来分析粒子分散体或溶胶。通常，从制备为溶胶(根据下面描述的比较例和实例)并用过量的用于液相色谱流动相的溶剂稀释(例如，2-甲氧基乙醇或四氢呋喃(THF))的样品组合物中取出少量(50至200微升)等分试样。将所得稀释的等分试样充分混合，然后将其转移至用隔膜封口的小瓶中。在柱温设置为40°C并使用20微升注射量的情况下记录HPLC数据。仪器检测器在2nm增量下在190-900纳米(nm)的波长范围内测得所得流出物的吸收光谱。产生与所考虑的分析物相关的所关注的吸收峰的信号(保持时间与吸光度)。例如，询问在258nm、305nm、355nm和575nm处的吸收峰，以获得定捕集在用THF稀释的有机改性的二氧化硅(由苯基三甲氧基硅烷制备)纳米粒子中的光致变色染料(Reversacol深啡灰(Reversacol Midnight Grey),详情如下)的保持时间。所有结果以保持时间(以分钟为单位)进行记录。[0081]实例 I
_2] 由包含光致变色有机染料的苯基三甲氧基硅烷(PhTMS)制备有机改性的二氧化桂纳米粒子
[0083]制备“溶液I”:将12.5mL去离子水加入25mL锥形瓶中，然后加入9.4微升氢氧化钠溶液(SM)。将Ig苄索氯铵(97重量％(wt%)，美国马萨诸塞州沃德希尔市的阿法埃莎公司(Alpha Aesar, Ward Hill，MA))添加至烧瓶中，并且搅拌所得的混合物直至苄索氯铵完
全溶解。
[0084]制备“溶液2”:将300mg光致变色有机染料(萘并吡喃(色烯)染料，以商品名“PH0T0S0L 7-49”得自美国宾夕法尼亚州匹兹堡的PPG工业公司(PPGIndustries, Pittsburgh, PA))溶解于30mL苯基三甲氧基硅烷(97重量％,美国马萨诸塞州沃德希尔市的阿法埃莎公司(Alpha Aesar, Ward Hill, MA))中，并使用I微米玻璃纤维注射器式过滤器(得自美国纽约州华盛顿港的颇尔生命科学公司(Pall Life Sciences，PortWashington, NY))进行过滤。
[0085]对于实例I (a)而言，以大约0.5毫升/分钟的速率在搅拌下将2.35mL溶液2添加至溶液I中。将所得混合物搅拌大约2小时，从而得到粒子分散体或溶胶。通过动态光散射法(基本上如上所述)确定了所得溶胶的有机改性的二氧化硅粒子的平均粒度为103.9nm。
[0086]然后通过添加过量的乙醇至溶胶中来沉淀粒子。使用玻璃纤维过滤器(A/D3微米，得自美国纽约州华盛顿港的颇尔生命科学公司(Pall Life Sciences, PortWashington, NY))真空过滤所得沉淀。在60°C下在烘箱中将所得的分离材料干燥大约2小时。然后将所得材料 重新悬浮于甲基乙基酮中。
[0087]基本上按照与用于实例1(a)的相同的工序制备实例1(b)，不同的是将反应溶液(所得的溶液I和2的混合物)加热至50°C。如通过动态光散射法所确定的，所得粒子的平均粒度为94.2nm。
[0088]基本上按照与用于实例I (a)的相同的工序制备实例I (C)，不同的是溶液2添加至溶液I中的速率为1.2毫升/分钟。通过动态光散射法确定所得粒子的平均粒度为89.9nm。
[0089]实例 2
[0090]由包含光致变色有机染料的苯基Ξ甲氧基硅烷(PhTMS)制备有机改性的二氧化桂纳米粒子
[0091]使用注射器泵以0.1毫升/分钟的速率在搅拌下将2.35mL苯基三甲氧基硅烷中的光致变色有机染料溶液(萘并吡喃(色烯)染料，以商品名Reversacol Midnight Grey(Reversacol深啡灰)得自英国詹姆斯鲁宾逊公司(James Robinson, UK) ) (10mg/g)与
12.5mL氢氧化钠和苄索氯铵的溶液(基本上按照实例I中针对溶液I描述的工序进行制备)混合。将所得混合物搅拌大约2小时，从而得到水性粒子分散体或溶胶。
[0092]通过直接将乙酸乙酯添加至水溶胶中来分离所得的粒子。分离时，按照1:1的体积将乙酸乙酯添加至水溶胶中，以将粒子完全转移至所得的有机相中。
[0093]比较例A
[0094]在存在溶剂的情况下，由包含光致变色有机染料的苯基三甲氧基硅烷制备有机改性的二氧化硅纳米粒子
[0095]对于比较例A而言，将ImL光致变色有机染料(萘并吡喃(色烯)染料，以商品名Reversacol Midnight Grey (Reversacol深啡灰)得自英国詹姆斯鲁宾逊公司(JamesRobinson, UK))的I重量％甲苯溶液与ImL苯基三甲氧基硅烷混合。使用流量可变的微型泵(得自美国宾夕法尼亚州西切斯特的VWR公司(VWR，West Chester, PA))以0.08毫升/分钟的速率在搅拌下将所得的染料/硅烷/甲苯混合物添加至12.5mL氢氧化钠和苄索氯铵的溶液(基本上按照实例I中针对溶液I描述的工序进行制备)中。将所得混合物搅拌大约2小时，从而得到水性粒子分散体或溶胶。
[0096] 通过直接将过量的乙酸乙酯添加至水溶胶中来分离所得的粒子。在相转移粒子时，使用分液漏斗收集所得的有机相。
[0097]比较例B
[0098]在存在溶剂的情况下，由包含光致变色有机染料的苯基三甲氧基硅烷制备有机改性的二氧化硅纳米粒子
[0099]对于比较例B而言，将ImL光致变色有机染料(萘并吡喃(色烯)染料，以商品名Reversacol Midnight Grey (Reversacol深啡灰)得自英国詹姆斯鲁宾逊公司(JamesRobinson, UK))的I重量％的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液与ImL苯基三甲氧基硅烷混合。使用流量可变的微型泵(得自美国宾夕法尼亚州西切斯特的VWR公司(VWR，WestChester, PA))以0.08毫升/分钟的速率在搅拌下将所得的染料/硅烷/NMP混合物添加至12.5mL氢氧化钠和苄索氯铵的溶液(基本上按照实例I中针对溶液I描述的工序进行制备)中。将所得混合物搅拌大约2小时，从而得到水性粒子分散体或溶胶。
[0100]通过直接将过量的乙酸乙酯添加至水溶胶中来分离所得的粒子。在相转移粒子时，使用分液漏斗收集所得的有机相。
[0101]如上所述通过HPLC分析得自实例2以及比较例A和B的溶胶样品(以及它们的前体组分样品)。为进行分析，使用过量的2-甲氧基乙醇稀释每个样品。苯基三甲氧基硅烷(PhTMS)样品在稀释之前是纯的。甲苯中的Reversacol Midnight Grey(Reversacol深啡灰)样品在稀释于2-甲氧基乙醇之前是I重量％。Reversacol Midnight GreyCReversacol深啡灰VPhTMS样品在稀释于2-甲氧基乙醇之前是纯的包含浓度为10mg/g染料的陶瓷前体溶液。在分离到乙酸乙酯中后进行溶胶的分析。根据2-甲氧基乙醇中样品的分光光度分析选择用于吸收峰检测的波长。具体地讲，选择在260nm处的吸收峰用于检测，因为对于苯基三甲氧基硅烷和Reversacol Midnight Grey (Reversacol深啡灰)染料两者而言,可以观察到吸收峰，并且看起来具有这两者的特征。所得的保持时间数据示于下表1中。
[0102]表1。
【权利要求】
1.一种用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法，包括: (a)将(I)至少一种有机硅烷化合物，所述有机硅烷化合物包含至少两个硅键合的基团，所述基团选自羟基、可水解基团以及它们的组合，和(2)至少一种纯的光敏材料混合，以形成陶瓷前体组合物；以及 (b)允许或引起所述可水解基团的水解和所述有机硅烷化合物的缩合，以形成包含所述光敏材料的有机-无机杂化粒子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硅烷是纯态，以便提供纯的陶瓷前体组合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有机硅烷选自单有机硅烷、双有机硅烷以及它们的组合。
4.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述有机硅烷化合物选自由以下通式表示的那些: Si(R)4-p-(X)p (I) 其中每个R独立地为有机或杂有机基团；每个X独立地选自卤素原子、氢原子、酰氧基、烷氧基、羟基以及它们的组合；并且P为整数2或3。
5.根据权利要求4所述的方法，其中每个所述R独立地选自烷基、烯基、酰基、环烷基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基、杂芳基以及它们的组合；和/或每个所述X独立地选自卤素、氢、烷氧基、羟基以及它们的组合。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中每个所述R独立地选自烷基、芳基、杂烷基、杂芳基以及它们的组合；和/或每个所述X独立地选自卤素、烷氧基、羟基以及它们的组合。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中每个所述R独立地选自烷基、芳基、杂烷基以及它们的组合；每个所述X独立地选自烷氧基、羟基以及它们的组合；和/或所述P为整数3。
8.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述有机硅烷化合物选自烷基三烷氧基硅烷、芳基三烷氧基硅烷、杂烷基三烷氧基硅烷以及它们的组合。
9.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中除有机硅烷之外，所述陶瓷前体组合物还包括至少一种陶瓷前体化合物。
10.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述有机-无机杂化粒子为有机改性的二氧化硅粒子。
11.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述光敏材料选自光敏药物、染料、掺杂稀土的金属氧化物纳米粒子、金属纳米粒子、半导体纳米粒子以及它们的组合。
12.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述光敏材料选自光敏染料以及它们的组合。
13.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述光敏材料选自光致变色染料、荧光染料以及它们的组合。
14.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述水解和所述缩合通过将所述陶瓷前体组合物与包含至少一种催化剂的水性组合物混合来实现。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述催化剂选自碱、酸、它们的缓冲溶液以及它们的组合。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述催化剂选自碱以及它们的组合。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述水性组合物还包含至少一种表面活性剂。
18.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述有机-无机杂化粒子为有机-无机杂化纳米粒子。
19.根据权利要求1或前述权利要求中任何其它项所述的方法，其中所述方法在不存在有机溶剂的情况下实施。
20.—种用于制备光响应性有机-无机杂化粒子的方法,包括: (a)将(I)至少一种纯的有机硅烷化合物，所述有机硅烷化合物包含至少两个硅键合的可水解基团，和(2)至少一种纯的光敏染料混合，以形成纯的陶瓷前体组合物；以及 (b)通过在不存在有机溶剂的情况下，将所述纯的陶瓷前体组合物与包含至少一种碱和任选地至少一种表面活性剂的水性组合物混合，允许或引起所述可水解基团的水解和所述有机硅烷化合物的缩合，以形成包含所述光敏染料的有机改性的二氧化硅纳米粒子。
【文档编号】C07F7/18GK103619990SQ201280030140
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2011年6月28日
【发明者】C·J·拉德洛夫 申请人:3M创新有限公司