制备4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法
【专利摘要】一种将4-甲基-噁唑-5-羧酸低级烷基酯与摩尔过量的无水液氨反应制备合成吡哆醇过程中的中间体4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法。
【专利说明】制备4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法
[0001]本发明涉及一种制备4-甲基噁唑-5-甲酰胺(MOXA)的新方法。所述化合物在合成吡哆醇(维生素B6)中是非常有价值的中间体。
[0002]现已公开了多种生产吡哆醇的方法。最重要的一些方法的概要可在例如UllmannJ s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第 5 版，1996，vol.A27, p.533ff中可找到。对于工业合成吡卩多醇，现在几乎都采用Kondratyeva, G.Y., Khim.NaukaPromst.2, 666(1957)中描述的方法，其中马来酸或其衍生物与噁唑发生Diels-Alder反应获得嘧啶环。在该合成路径中特别优选的噁唑是5-氰基-4-甲基-噁唑(M0XN)。US5, 910，594描述了在氨的存在下，在非质子有机溶剂中用四氯化硅脱水处理5-氨基甲酰基-4-低级烷基-噁唑生产5-氰基-4-低级烷基-噁唑。根据US5，502, 212的公开，在极性、非质子的有机溶剂中通过起始物与N，N- 二取代甲酰胺和三聚氯氰反应将OXA脱水为相应的0XN。从相应的MOXA生产MOXN的产率为理论的99.4%。然而，起始物的制备并没有公开。虽然Ullmann’ s Encyclopedia(Mi)第533页提到了将4_甲基-噁唑_5_羧酸乙酯(MOXE)转化为M0XA，但是没有提供包括任何反应条件，包括产率和纯度的有关该反应的任何参考。另外，US4，772，718描述了在氨和氧化锆或氧化铪催化剂存在下在气相中一步将MOXE转化为M0XN。转化99%可获得78%至81%M0XN的产率。然而，其存在的不足是使用相对昂贵的催化剂以及为了实现最佳的反应控制需要维护十分精准的反应条件。因而，工业生产的成本高。
[0003]US2009/0036450中描述了 2_甲基-2-苯乙基-噁唑-5-甲酰胺的生产，其中室温下将4-甲基-2-苯乙基-噁唑-5-羧酸乙酯的7N氨/乙醇溶液与28%甲醇钠的甲醇溶液一起搅拌7天。然后添加氯化铵，浓缩后将残留物溶于甲醇中同时添加水使最终产物沉淀。目标产物的产率为68.0%但其纯度未测定。该方法并不推荐用于MOXE到MOXA的大量工业
生产。`
[0004]因此，本发明的目标是找到一个在工业合成所需条件下以高产率将MOXE转化为MOXA的方法。
[0005]根据本发明，已发现在相对便宜的催化剂存在下用无水液氨处理，可以将MOXE以高产率(90%以及更高)几乎定量地(高于99.0%)转化为M0XA。
[0006]因此，本发明涉及一种制备4-甲基-噁唑-5-甲酰胺的方法，其特征在于将4-甲基-惡唑-5-羧酸低级烷基酯与摩尔过量的无水液氨反应。优选地,该反应在选自铵盐、季铵盐和碱金属磷酸盐的催化剂存在下进行。
[0007]4-甲基-噁唑-5-羧酸低级烷基酯为4-甲基-噁唑-5-羧酸的CV6-烷基酯。(V6-烷基可以是直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，优选甲基和乙基。这些酯为市售的或者可通过例如EP27020B1和US2009/0036450描述的方法或类似方法制备得到。
[0008]基于摩尔量，过量的无水液氨与噁唑-5-羧酸酯应至少为2:1并且适宜为5-20:1范围内，优选为10-15:1，更优选为14-18:1。
[0009]本发明的反应中可采用的催化剂是相对较便宜并且是具有足够纯度的市售易得的试剂。公式NH4X的铵盐例子是那些其中X是例如卤化氢、硫酸和磷酸等无机酸的阴离子或者是本领域已知的强有机酸的阴离子。在2-或3-元酸的情况下，可以使用单_、两-或三-元铵盐和混合的金属/铵盐，其中金属可以是例如铁(II)或碱金属，优选钠或钾。强有机酸的例子有羧酸(单、2-、3_、多元)，例如甲酸、醋酸、三氟乙酸和柠檬酸。
[0010]季铵盐催化剂的公式为[N(R1)3R2=X,其中R1是低级烷基；R2是氢或低级烷基并且X是如上定义的无机或有机酸的阴离子。低级烷基最多有6个碳原子，优选甲基和乙基。
[0011]碱金属磷酸盐可以是单-，2-和3元的(MeH2P04、Me2HPO4, Me3PO4)，且所述金属优选钠或钾。
[0012]优选的催化剂是铵卤化物(X=F、Cl、Br)，尤其优选氯化铵。
[0013]所述反应中催化剂的量并不重要，其可在一个较宽范围内变动。优选地，相对于噁唑-5-羧酸酯，其存在的摩尔量至少为0.01至0.5范围内，优选地为0.025至0.2范围内。
[0014]所述方法在适于在液氨中进行所述反应的且为本领域技术人员所知的压强和温度条件下方便地实施，优选地压强为5至20bar (=绝对帕)，温度为10至50°C。
[0015]在小于24小时内，通常在5至20小时后，反应完成。将氣和母液蒸发后很各易分离出晶体形式的噁唑-5-甲酰胺。
[0016]任选地在纯化后，根据本领域公知的方法将MOXA转化成吡哆醇及其酸加成盐。
[0017]本发明通过以下实施例更详细说明。
[0018]概述
[0019]除了实施例35，所有的实施例均在配有搅拌器、压力控制器和温度控制器的500-ml钢高压釜中进行。全部产率都基于GC分析以面积％提供并且与NMR分析测定的产率相关联。
[0020]GC 分析
[0021]在配有split-进样器和FID检测器的惠普HP-6850系列中实施GC分析。用BSTFA在HP-1，二甲基聚硅氧烷(30m x320 u m, 0.25 u m)柱上以以下温度程序实现嘧啶中的衍生后分离:5(TC (Omin) — (5°C /min) — 100°C (IOmin) — 35°C /min — 180°C (2.2min) 10°C /min — 310。。(13min)。进样器温度:250 °C ;检测器温度:300 0C0
[0022]GC-MS 分析
[0023]在惠普HP-6899，MSD-5973系列系统中进行GC-MS分析。用BSTFA在Rtx-5Sil MS (30m x280 y m，0.25 y m)柱中以以下温度程序实现嘧啶中的衍生后分离:70°C (Omin) — (10°C /min) — 315。。(15min)。通过电子电离(EI)产生质谱图。
[0024]氨(Carbagas，品质>99.98%，H20〈0.01%)和催化剂均为市售并且无需进一步纯化
便可使用。
[0025]米用4_ 甲基-噁唑 _5_ 羧酸乙酯(MOXE, ex.DSM Nutritional ProductsGrenzach, 87.8%GC)无需进一步纯化。
[0026]实施例1:用氯化铵催化制备MOXA⑵
[0027]20分钟内边搅拌(300rpm)边将59.5g (3500mMol)的液氨加入到44.2g(250mMol)4-甲基噁唑_5_羧酸乙酯、MOXE(I)和0.67g(12.5mMol)氯化铵的混合物中。在添加反应物过程中内部温度维持在10°C至15°C之间。Sbara下将反应混合物加热到30°C持续20小时，之后降温到20°C，然后在常压2小时内蒸发掉氨。用氮净化反应器三次。过滤结晶，用20ml的2-丙醇清洗，之后在40°C，20mbar下干燥。在降低的压强(15mbar, 40°C )下蒸发母液并在40°C，2Ombar下干燥残留物。
[0028]基于I，获得的粗产物2具有99.4% (1H NMR)的纯度和96.5%的产率。
[0029]实施例2和3:在不同反应温度下用氯化铵催化制备2
[0030]在不同反应温度下重复进行实施例1。所有产率和选择性(表1)都基于I。为更好比较，将实施例1的结果列入表格中。
[0031]复Ii不同反应温度下在氯化铵存在下制备2
[0032]
【权利要求】
1.一种制备4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法，其特征在于将4-甲基-噁唑-5-羧酸低级烷基酯与摩尔过量的无水液氨反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在存在催化剂的情况下反应，该催化剂选自铵盐、季铵盐和碱金属磷酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述温度在10至50°C范围内。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应在5至20bara的压力下进行。
5.根据权利要求1至4任一所述的方法，其中所述4-甲基-噁唑-5-羧酸低级烷基酯为4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯。
6.根据权利要求2至5任一所述的方法，其中所述催化剂为卤化物铵盐， 优选氯化铵。
7.一种制备维生素B6 (批哆醇)和其酸性添加盐的方法，其特征在于将根据权利要求1至4任一所述的方法获得的4-甲基噁唑-5-甲酰胺转化为吡哆醇或其酸性添加盐。
【文档编号】C07D263/34GK103608338SQ201280030753
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年5月31日 优先权日:2011年6月20日
【发明者】沃纳·邦拉蒂, 乔斯莱恩·菲斯柴瑟, 沈红燕 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司