作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及钠通道抑制剂的化合物，并且涉及它们在各种病状的治疗中的用途，所述病状包括心血管疾病和糖尿病。在特定的实施方案中，通过通式I给出了化合物的结构：其中Z1、Z2、Z3、Z4、X、Y、R2、R3和R4如本文中定义，并且涉及所述化合物的制备方法和用途，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。
【专利说明】作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年7月I日提交的美国临时申请号61/503，980和2011年12月30日提交的美国临时申请号61/582，160的权益，通过引用将这两个申请的全部内容并入本申请中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新的化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0004]晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常INaL增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药物学(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac “Late Sodium Current，，)，药物学和治疗学(Pharmacology andTherapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制INaL的化合物在治疗这样的病症中是有用的。
[0005]INaL的选择性抑制剂的一种实例是RANEXAe, 一种FDA批准用于治疗慢性稳定型心绞痛的化合物。RANEXA?已经也显示了对于治疗各种心血管疾病是有用的，所述心血管疾病包括局部缺血、再灌注损伤、心律失常和不稳定型心绞痛和糖尿病。希望提供在哺乳动物中选择性地抑制INaL并具有与RAMEXAilX对峰值INa抑制相同选择性的新化合物。
【发明内容】
[0006]因此，本发明的典型实施方案提供了作为晚钠通道阻断剂功能的新化合物。在一个实施方案中，提供了通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
[0007]
【权利要求】
1.一种通式IA的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
2.一种通式II的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是-CV6亚烷基-R5或-Cu亚烷基-L-R5。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由(；_6烷基、卤素、环烷基、杂环基、杂芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-OR'-CN和-O-R2ci组成的组； 其中所述CV6烷基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、C1^烷基和芳基组成的组；和 其中所述CV6烷基可选进一步被1·、2或3个卤素取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3之一和R2能和与它们连接的原子连接到一起形成杂环基； 其中所述杂环可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由CV6烷基、-O-R20, -N(R2q) (R22)和-C(O) -OR20 组成的组；和 其中所述CV6烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素和杂芳基组成的组。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是
7.根据权利要求2所述的化合物，其中η是1、2或3;和 R10各自独立选自由卤素、-O-R20, -O-S (O) 2-R2°、C1-4烷基和环烷基组成的组； 和 其中所述烷基和环烷基可选被1、2或3个卤素或-CN取代；和 R20独立选自由Cu烷基、环烷基和芳基组成的组；和 其中烷基和芳基可选被1、2或3个卤素或环烷基取代。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中η是1、2或3;和Rltl各自独立选自2-氟、3-氟、4_氣、2_氣、4_氣、2_甲基、4_甲基、4_乙基、4_异丙基、4-叔丁基、4- 二氣甲基、4- 二氣甲基、4-环丙基、4-异丁氧基、4- 二氟甲氧基、4- 二氟甲氧基、4- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)、4_ 二氟甲基磺酰基、4-(2，2，2-三氟乙基)、4_环丙氧基、4-环丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2°和R22在每种情况下独立地选自由氢、(V6烷基和杂芳基组成的组。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中R3各自独立地是氢、氘、甲基、异丙基或吡啶-2-亚甲基； m是O或I ;和 R17是卤素。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中通过通式IIB表示所述化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
12.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: 4- ((3-甲基氧杂环丁 -3-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(I1-1)； 4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(I 1-3)； 4- ((5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)_ 酮(I1-4)； 4-((2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(I1-5)； 4-(喹啉-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(I 1-7)； (R)-2-(嘧啶-2-亚甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4，12，12a_四氢-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮杂卓-6 (2H)-酮(I1-8)； 4_(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(I1-1O)；` (S)-3-甲基-4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-12)； (R)-3-甲基-4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-13)； 6-((5-氧-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [ 1，4]氧氮杂卓_4 (5H)-基)甲基)皮考啉基腈(I1-14)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-15)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-16)； 4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-17)； (2R, I IaS) -2-氨基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)_2，3，11，I Ia-四氢苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮杂卓-5 (IH)-酮(11-21)； (R)-2-(2, 2~ 二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氢-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮杂卓-6 (2H)-酮(11-22)； (R) -2-乙基-8- (4- ( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氢-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c][1.4]氧氮杂卓-6(2H)-酮(11-23)； (S)-2-(2, 2- 二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氢-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮杂卓-6 (2H)-酮(11-24)；(S)-2-乙基_8_ (4- (二氣甲基)苯基)-3，4, 12, 12a-四氧-1H-苯并[f]吡嚷[2，1-c][1.4]氧氮杂卓-6(2H)-酮(11-25)； 4-(吡嗪-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-31)； 4-((5-甲基唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-33)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2, 5，5-三甲基-1，3-二恶烷-2-基)乙基)_3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-35)； 叔丁基(2R, IIaR)-5-氧-7-(4-(三氟甲基)苯基)_1，2，3，5，11，Ila-六氢苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮杂卓-2-基氨基甲酸酯(11-39)； 4-((5-(吡啶-2-基)异唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-41)； 4-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-42)； 乙基3- ((5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)~2, 3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_基)甲基)苯甲酸酯(11-43)； 4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-44)； 4-(3，4- 二氟苄基)-7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-45)； 4- (2-氯苄基)-7- (4- ·(二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-47)； 4-(2，6-二氯苄基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-48)； 4-(2，6-二氟苄基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-49)； 4-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-50)； (2S, I IaS) -2-氨基-7- (4- (二氟甲基)苯基)_2，3，11，I Ia-四氢苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮杂卓-5 (IH)-酮(11-51)； 4- (2-(吡唳-2-基)乙基)-7- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)-3, 4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-54)； 4- (2-氟苄基)-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-57)； (R)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，11，Ila-四氢苯并[f]吡咯[2，1-c] [1,4]氧氮杂卓-5 (IH)-酮(11-59)； 4-(嘧啶-2-基亚基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-61)； 4- (4-氟苄基)-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-62)； 4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-64)；4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-65)； 4-(吡啶-4-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-67)； 4- ((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-68)； 4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-69)； 4-(吡啶-3-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-70)； 4-(吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-72)； 4_(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-73)； 4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-75)； (R) -2-(2, 2，2-二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3，4, 12, 12a-四氢-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮杂卓-6 (2H)-酮(11-83)；· 4_(嘧啶-2-亚甲基)-7-p-甲苯基-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓_5(2H)_酮(I1-87)； 7- (4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓_5 (2H)-酮(I1-88)； 7-(4-异丙基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-89)； 7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓_5(2H)_酮(I1-91)； 7-(4-环丙基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-92)； (R)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-95)； 7-(4-异丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-97)； 7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-98)； 7-(4-环丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-102)； 7- (4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓_5 (2H)-酮(11-104)； 7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(I1-105)； 7- (3-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-106)； 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-107)； 7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(I1-1lO)； 7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-4- ((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-113)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-115)； 7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-117)； l-(4-(5-oxo-4-(嘧啶-2-亚甲基)-2，3，4，5-四氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓_7_基)苯基)氰基环戊烷(11-122)； 7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-123)； 7-(4-( 二氟甲基)苯基)-·4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-124)； 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-129)； 4-((4-吗啉嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-133)； 4-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_酮(I1-134)； 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-135)； 7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-136)； 4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-137)； 4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-138)； 4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-139)； 4-((4-( 二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-140)； 4-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_酮(I1-141)；4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-143)； 7- (4-(环丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-144)； 7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-145)； 7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-146)； 4- ((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-147)； 7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-4- ((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，4- 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-148)； 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-150)； 4-(吡唳~2~亚甲基)-7- (4- (2, 2, 2- 二氟乙基)苯基)-3, 4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-151)； 4-((1-环戊基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-152)；·4-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-153)；4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-154)；4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-155)； 4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-156)； 7-(4-( 二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-157)； 7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-158)； 7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-159)；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-160)； 4_(嘧啶-2-亚甲基)-7-(2，3，4_三氟苯基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-162)； 7-(3,4- 二氟苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-163)；4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-164)； .4-苄基-9-氟-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-165)； .4-苄基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓_5(2H)_酮(11-166)； .4-苄基-8-氟-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-167)； .4-苄基-8-氟-7- (4-(三氟甲基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [ 1，4]氧氮杂卓_5 (2H)-酮(11-168)； .7- (4-氯-3-氟苯基)-4- ((3-氟吡唳-2-基)甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-169)； .7-(2-氟_4_( 二氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-170)； .4-(5-氧-4-(嘧啶-2-亚甲基)-2，3,4, 5-四氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓_7_基)苯基三氟甲基磺酸酯(11-171)； .4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-172)； .2，2，3，3-四氘-4-(嘧啶-2-亚甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-174)； 4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-175)； 4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-176)； N- (2- (5-氧-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-4(5H)_基)乙基)苯基磺酰胺(11-177)； N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_基)乙基)环丙基磺酰胺(11-179)； 4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-186)； 4- ((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f][1, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-187); 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][1, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(11-189); N-环丙基-3-(5-氧-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-4(5H)_基)丙烷-1-磺酰胺(11-190); N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_基)乙基)嘧啶-2-甲酰胺(11-192); 7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-193)；，7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-194);和 ，7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-195)。
13.—种通式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R2是
15.根据权利要求13所述的化合物，其中A是环己-1-烯基； η是O或I ;和 R10是4-甲基或4-叔丁基。
16.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: . 7- (4-叔丁基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V-1)； .7-环己烯基-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(V-3);和. . 7-(4-甲基环己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(V-5)。
17.—种通式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
18.根据权利要求17所述的化合物，其中B是杂芳基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中B是2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、噻唑-4-基或噻吩-2-基。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中R2是
W O
21.根据权利要求17所述的化合物，其中η是I; R10是环烷基、-O-R2tl或Cy烷基；其中所述CV4烷基可选被1、2或3个卤素取代；和 R2tl是Cre烷基。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中B是2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基、吡啶-4-基、.5-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-异丙基噻唑-4-基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基或5-环丙基喔吩_2_基。
23.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: 7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-4)； 7-(1-甲基-2-氧-1, 2- 二氢吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(V1-12)； 4-(吡啶-2-亚甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-26)； 7-(2-异丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-30)； 4-(吡啶-2-亚甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-31)； 7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-32)； 7-(5-环丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(V1-36);和 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(V1-37)。
24.一种通式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R2是
26.根据权利要求24所述的化合物，其中η是O或1;和Rltl是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
27.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: .4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)_3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(VII1-4)； .7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(VII1-5)； .4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)_3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(VII1-6)； .4_(吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(VII1-7)； .4_(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(VII1-8)； .4-((3-氟批P定-2-基)甲基)-7-(4-( 二氟甲基)苯乙基)-3, 4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(VII1-9)； (E) -4-苯基-7- (4- (二氟甲基)苯乙烯基)-3, 4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(VII1-1O);和 .4-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5 (2H)_酮(VII1-1l)。
28.—种通式X的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R2是
30.根据权利要求28所述的化合物，其中Riq是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
31.根据权利要求28所述的化合物，R4各自独立地是氢、氘、或可选被杂芳基取代的CV6烷基、或两个R4和与其连接的碳原子一起形成氧。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中R6是氢或甲基。
33.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: . 4- (2-(苄氧基)乙基)-1-甲基-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢-1H-苯并[e][I, 4] 二氮杂卓 _2，5- 二酮(X-7)； . 4-苄基-7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-3, 4- 二氢-1H-苯并[e] [I, 4] 二氮杂卓-2，5- 二酮(X-8)；. 4-苄基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1,4] 二氮杂卓-2，5-二酮(X-1l);和 . 5-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[f]咪唑[l，2-a][1,4] 二氮杂卓-6(5H)-酮(X-12)。
34.一种通式XIII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R2是
36.根据权利要求34所述的化合物，其中Riq是4-三氟甲氧基。
37.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XII1-1)； 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)_3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XII1-2)； 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3，4-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XII1-3)； 4-(吡啶-2-亚甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基氨基)_3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XII1-4)；4-(吡啶-2-亚甲基)-7- (4-(三氟甲基)苯基氨基)_3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(XII1-6);和 7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-亚甲基)-3，4-二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(XII1-1O)。
38.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: 4-(2，2-二氟乙基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(I 1-6)； 4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(I1-1l)； (R) -3-甲基-7- (4-(三氟甲基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓_5 (2H)-酮(I1-19)； 4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_酮(I1-46)； ⑶_3_异丙基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-77)； 3_(吡啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(11-142)； N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_基)乙基)乙磺酰胺(11-178);和 4- (3-(吖丁啶-1-基磺酰基)丙基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢苯并[f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(11-191)。
39.一种通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R1是芳基、环烷基、环烯基或杂芳基； 其中所述芳基、环烯基或杂芳基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-0-R2。、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N(R20) (R22)、-N(R20) -C (0) -R22、-N(R20) -C (0) -OR22、-S(O)2-R2' -O-S(O)2-R20, CV6烷基、环烷基和杂环基组成的组；和其中所述CV6烷基或环烷基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、-CN和-0-R2°组成的组。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中R3各自独立地是氢、氘或Cu烷基。
42.根据权利要求39所述的化合物，其中R4各自独立地是氢、氘或Cu烷基。
43.根据权利要求39所述的化合物，其中R5是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(；_6烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-R2tl、-C (O)-OR2。、-C(O)-N(R2q) (R22)、-CN、氧和-0-R2。组成的组； 其中所述CV6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1^烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；和 其中所述CV6烷基可选进一步被1、2或3个卤素取代。
44.根据权利要求39所述的化合物，其中R3之一和R2能和与其连接的原子连接到一起形成杂环基； 其中所述杂环基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由C^6烷基、-O-R20, -N(R2q) (R22)和-C(O) -OR20 组成的组；和 其中所述CV6烷基可选进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素和杂芳基组成的组。
45.一种通式I的化合物·，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
46.权利要求45的化合物，其中通过通式II表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
47.权利要求45的化合物，其中通过通式III表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
48.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: B密唳~2~基(7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-1)； 苯基(7- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2, 3- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-4 (5H)-基)甲酮(II1-4)； (1-甲基环丙基)(7-(4-(二氟甲氧基)苯基)~2, 3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-10)； (3，3-二氟环丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-1l)； (1-甲基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_2，3-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-4(5H)_基)甲酮(111-12)； (1H-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-15)； 批嗪_2_基(7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-23)； 咕嗪-3-基(7- (4- (二氟·甲氧基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-24)； 2-(吡唳~2~基)-1- (7- (4- (二氟甲基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)乙酮(I 11-29)； 2- ( B密唳~2~基)-1- (7- (4- (二氟甲基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)乙酮(I 11-30)； (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)_2，3-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-32)； (1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3_ 二氢苯并[f][l，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-33)； (1-甲基-1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)_2，3-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-37)； (R) - (2-甲基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2, 3- 二氢苯并[f] [1，4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)(嘧啶-2-基)甲酮(111-38)； 叔丁基2- (7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-2, 3, 4, 5-四氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓e_4_擬基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-a]吡嗪-7 (8H)-羧酸酯(111-40)； (1H-1, 2，4-三唑-3-基)(7- (4-(三氟甲基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-50);和 (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_2，3-二氢苯并[f] [1,4]氧氮杂卓-4(5H)_基)甲酮(111-58)。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中通过通式V表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
50.根据权利要求45所述的化合物，其中通过通式VI表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，:
51.权利要求45的化合物，其中通过通式VIII表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
52.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: . 2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1,4, 5]噁噻氮杂卓-砜(IX-2);和 .2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-苯并[b][I, 4，5]噁噻氮杂卓-砜(IX-3)。
53.根据权利要求45所述的化合物，其中通过通式X表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
54.根据权利要求45所述的化合物，其中通过通式XII表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R2是
56.根据权利要求54所述的化合物，其中η是O或I;和Rltl是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
57.一种化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其选自以下组成的组中: 4-苄基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢吡唳并[4，3-f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XI1-1)； 4-苄基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢吡唳并[2，3-f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XI1-2)； 4-苄基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)-3，4- 二氢吡唳并[2，3-f] [I, 4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XI1-3)； 4-(嘧啶-2-亚甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4-二氢吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XI1-5)； .4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_二氢吡啶并[4，3-f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(XI1-8)； .4-(环丙基甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氢吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮杂卓-5(2H)_ 酮(XI1-9)； 4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢吡啶并[4, 3-f] [1,4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(XI1-10)； .4-((3-氟吡唳-2-基)甲基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氢吡唳并[4, 3-f][1.4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(XI1-1l);和 .4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氢吡啶并[4，3-f] [I, 4]氧氮杂卓-5 (2H)-酮(XI1-14)。
58.根据权利要求45所述的化合物，其中通过通式XIII表示通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
59.—种通式IB的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体多形体和/或前药:
60.根据权利要求59所述的化合物，其中当Y是-C(0)-，X是-0-，每个R4是氢，R2和R3和与其连接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可选被叔丁氧基羰基取代，和Q是键时，那么R1是未取代的苯基或吗啉基；和当Y是-S (O) 2-, X是-O-, R2是苄基，每个R3是氢，Z4是C-Q-R1，Q是键以及R1是芳基或杂芳基时，那么R4都是氢。
61.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和药学上有效量的根据权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
62.一种治疗哺乳动物中通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗可缓解的病状的方法，包括将治疗有效剂量的根据权利要求1-60中任一项的化合物给药于需要的哺乳动物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中病状是选自以下的一种或多种心血管疾病:房性心律失常、室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型、不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
64.根据权利要求62所述的方法，其中病状是糖尿病或糖尿病性周围神经病。
65.根据权利要求62所述的方法，其中病状导致神经性疼痛、癫痫、偏头痛、癫痫发作或瘫痪中的一种或多种。
66.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物在治疗中的用途。`
67.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物在制备用于治疗选自一下的一种或多种疾病的药物中的用途:房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
【文档编号】C07D413/06GK103857659SQ201280042528
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年7月1日
【发明者】布里顿·肯尼斯·科基, 埃尔费斯·伊莱恩, 罗伯特·H.·姜, 拉奥·V.·卡拉, 德米特里·库尔顿, 李晓芬, 鲁本·马丁内斯, 埃里克·Q.·帕克希尔, 涛·佩里, 杰夫·扎布洛基, 钱德拉塞凯尔·文卡塔拉马尼, 迈克尔·格劳普, 胡安·格雷罗 申请人:吉利德科学公司