作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及其作为药物的用途。
【专利说明】作为a 2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2011年7月25日提交的美国临时申请序列号61/511，372的权益，其公开内容在此以引用方式整体10并入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)_杂环戊并[b]吡啶衍生物，其作为a 2肾上腺素能调节剂。通过分子和药理方法对a2肾上腺素能受体进行了表征，所述受体包括了 a 1A、a IB、a 2k、a 2B和a 2C。这些a受体的活化引起生理反应。在本发明中描述的肾上腺素能调节剂活化a 2受体并具有有用的治疗作用。
[0004]发明背景
[0005]人肾上腺素能受体是整合膜蛋白，其分为两大类，a肾上腺素能受体和0肾上腺素能受体。两种类型的受体介导外周交感神经系统对儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的作用。去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成分类的一个依据:a受体与去甲肾上腺素的结合往往会强于肾上腺素且更加强于合成化合物异丙肾上腺素的结合。对于P受体，这些激素的优选结合亲和力正好相反。在很多组织中，a受体活化诱导的功能反应(诸如平滑肌收缩)与P受体结合诱导的反应相反。
[0006]随后，通过这些来自各种动物和组织来源的受体的药理学表征，a和P受体之间的功能差异被进一步突出和完善。Q1受体和a 2受体之间的功能差异已经被确认，且已开发出在这两种亚型之间显示出选择性结合的化合物。
[0007]发明概述
[0008]本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)_杂环戊并[b]吡啶衍生物，其作为a 2肾上腺素能调节剂。这些新型的化合物可用于治疗哺乳动物(包括人)的一系列病状和疾病，该病状和疾病可通过a 2A、a 2B、a 2C活化而缓解,包括但不限于治疗青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症痛、背痛、肠易激综合征痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛，治疗糖尿病视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、克罗恩病( Crohn’s disease)、胃炎、阿尔茨海默病(Alzheimer’s)、帕金森病(Parkinson’ s) ALS、神经退行性疾病、视网膜神经保护、皮肤病状、皮肤疾病、酒渣鼻、晒斑、银屑病、粉刺酒渣鼻、绝经期相关热潮红、睾丸切除术皮炎产生的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、过敏性皮炎、皮肤红肿、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、粉刺样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢泪、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征(Lyell' s syndrome)、斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、轻型多形红斑、重型多形红斑和或其它炎症性皮肤疾病、与年龄相关的黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、伤口愈合、炎症和视网膜静脉闭塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎在内的病状导致的视力下降患者的视力。
[0009]在一个方面，本发明因此提供一种式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
[0010]
【权利要求】
1.一种具有式I的化合物，其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氢、甲基、溴或氯`； Y是CH或N ; X是O、S、NR;并且 R是氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氢；
Y是 CH; X是O、NR ;并且 R是氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是甲基；
Y是 CH; X是NR;并且 R是甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是溴或氯；
Y是 CH; X是NR;并且 R是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氢； Y是N; X是O、S、NR;并且R是氢或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氢； Y是N; X是S、NR ;并且 R是氢或甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自: N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)噻唑并[ 5，4-b]吡啶-6-胺。
9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述化合物选自: N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺； N-(咪唑烷-2-亚基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺。
11.一种治疗与a 2受体相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I的化合物的药物组合物......A
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是选自以下的视网膜疾病:与年龄相关的黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、视网膜静脉闭塞、高眼压、青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是选自以下的皮肤病状:酒渣鼻、晒斑、银屑病、粉刺酒渣鼻、绝经期相关热潮红、睾丸切除术皮炎产生的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、过敏性皮炎、皮肤红肿、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、粉刺样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢泪、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征、斯蒂文斯-约翰逊综合征、轻型多形红斑、重型多形红斑和或其它炎症性皮肤疾病。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症痛、背痛、肠易激综合征痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛，治疗糖尿病视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉 挛、注意力缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、克罗恩病、胃炎、阿尔茨海默病、帕金森病ALS、神经退行性疾病。
15.一种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂是治疗有效的且其中所述包装材料包含标签，所述标签指示所述药剂可用于治疗与a 2受体相关的病症，且其中所述药剂含有有效量的至少一种式I的化合物:
【文档编号】C07D498/04GK103781785SQ201280043028
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年7月11日 优先权日:2011年7月25日
【发明者】S·C·辛哈, 王黎明, 周健雄, M·I·蒂巴斯, M·E·贾斯特 申请人:阿勒根公司