抗炎的取代的环丁烯二酮化合物的胆碱盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺胆碱、包含所述化合物的固体药物组合物和口服剂型和使用此类组合物和口服剂型治疗患有炎性、阻塞性或过敏性病症和疾病的人的方法。
【专利说明】抗炎的取代的环丁烯二酮化合物的胆碱盐
发明领域
[0001]本发明涉及药学活性剂的新的盐、用于将所述盐递送给有此需要的患者的固体药物组合物和口服剂型和所述固体药物组合物和口服剂型的应用。
[0002]背景
[0003]化合物6-氯-3-[2-(l-乙基-丙基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺及其制备方法公开在国际专利申请W02010/015613的实施例8中。化合物6-氯-3-[2- (1-乙基-丙基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺是药学活性剂且作为CXCR2受体拮抗剂起作用，并且用于治疗炎性、阻塞性或过敏性病症和疾病，例如用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0004]口服递送药学活性剂一般是选择的递送途径，甚至在治疗呼吸系统疾病时，因为相对于其他递送模式而言它是便利的、相对方便的且一般无痛，导致更好的患者依从性。然而，生物学、化学和物理学障碍例如差的溶解性、胃肠道中的变化的pH、强力的消化酶和不能渗透的胃肠道膜使得给哺乳动物口服递送一些药学活性剂成为问题乃至不可能。
[0005]式I的化合物6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)_3，4_ 二氧代-环丁 _1_烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
[0006]
【权利要求】
1.式II的6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)-3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]_2_羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐:
2.固体药物组合物，其包含: a)6-氯-3-[2- (1-乙基-丙基氨基)-3，4- 二氧代-环丁 _1_烯基氨基]_2_羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐； b)碱化剂； c)沉淀抑制剂；和 d)另外的药学可接受的载体。
3.权利要求2的组合物，其中碱化剂选自氧化镁、碳酸钙、磷酸钙及其组合。
4.权利要求2或3的组合物，其中碱化剂是氧化镁。
5.权利要求2-4中任一项的组合物，其中沉淀抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求2-5中任一项的组合物，其中沉淀抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮。
7.权利要求2-6中任一项的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮选自PVPK30、PVPK29/32和PVPP XL，特别是 PVP K30。
8.权利要求3-7中任一项的组合物，其中碱化剂的量占固体药物组合物总重的约5%-约 30%。
9.权利要求2-8中任一项的组合物，其中碱化剂的量占固体药物组合物总重的约10%-约20%，特别是约10%-约15%重量。
10.权利要求2-9中任一项的组合物，其中沉淀抑制剂的量占固体药物组合物总重的约8%-约20%，特别是约10%-约15%重量。
11.权利要求2-10中任一项的组合物，其中另外的药学可接受的载体选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。
12.权利要求2-11中任一项的组合物，其包含: a)6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]_2_羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐； b)氧化镁； c)聚乙烯吡咯烷酮；和 d)交联羧甲基纤维素钠和甘露醇的混合物。
13.权利要求12的组合物，其还包含微晶纤维素、硬脂酸镁、胶体二氧化硅或其混合物。
14.口服剂型，其包含权利要求2-13中任一项的组合物，且基于干重以游离酸计算，其中6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)_3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐的量约为5mg-约lOOmg。
15.口服剂型，其包含权利要求14的组合物，且基于干重以游离酸计算，其中6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐的量约为75mg。
16.口服剂型，其包含权利要求14的组合物，且基于干重以游离酸计算，其中6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐的量约为25mg。
17.口服剂型，其包含权利要求14的组合物，且基于干重以游离酸计算，其中6-氯-3-[2-(1-乙基-丙基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺的胆碱盐的量约为5mg。
18.权利要求14-17中任一项的口服剂型，其中该剂型选自片剂、胶囊和胶囊形片剂。
19.权利要求18的口服剂型，其中该剂型是胶囊，特别是硬胶囊。
20.权利要求1的化合物或权利要求2-13中任一项的组合物或权利要求14-19中任一项的口服剂型，其用于治疗CXCR2介导的病症和疾病。
21.权利要求20的化合物、组合物或口服剂型，其用于治疗炎性、阻塞性或过敏性病症和疾病。
22.权利要求20的化合物、组合物或口服剂型，其用于治疗慢性阻塞性肺呼吸道疾病(COPD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、闭塞性细支气管炎综合征和严重哮喘。`
23.治疗CXCR2介导的病症和疾病的方法，所述病症和疾病例如是炎性或过敏性病症和疾病，特别是慢性阻塞性肺呼吸道疾病(COPD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、闭塞性细支气管炎综合征和严重哮喘，该方法包括对人或哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求2-13中任一项的组合物或权利要求14-19中任一项的口服剂型。
【文档编号】C07C311/48GK103842330SQ201280047528
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年8月31日 优先权日:2011年9月2日
【发明者】A·V·安巴可汗, A·毛勒, C·廷佩, U·贝迪格 申请人:诺华股份有限公司