用于治疗神经变性疾病的1-芳基羰基-4-氧-哌啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用作预防或治疗神经变性疾病及其类似疾病药物的化合物或其盐。本发明涉及式(I)表示的化合物或其盐，其中各个基团如说明书中所定义。
【专利说明】用于治疗神经变性疾病的1 -芳基羰基-4-氧-哌啶化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有胆固醇24-羟化酶(在本说明书中，有时缩写为“CH24H”)抑制活性的杂环化合物，含有其的药物组合物及其类似物。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默氏病是一种渐进性神经变性疾病，其特征是淀粉样β蛋白(Αβ )的沉积、神经细胞中磷酸化tau的蓄积(神经原纤维缠结)和神经细胞死亡。近几年，由于老龄化，患阿尔茨海默氏病的患者数量持续增长，但仍然没有研究出一种有效的治疗方法。目前用于医疗一线治疗阿尔茨海默氏病的药物主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。虽然AchE抑制剂证实在一定程度上是有效性的，但是由于其目的是补充减少的乙酰胆碱，因此AchE抑制剂仅仅是治标疗法。因此，强烈需要快速研发一种基本治疗以及预防性药物。
[0003]已经清楚的是，控制胆固醇代谢的载脂蛋白E的等位基因ε 4的存在是阿尔茨海默氏病的高风险因素[非专利文献I =Science, vol.261,921-923，1993]。在此发现之后，担负有控制胆固醇代谢蛋白表达的复数基因同质异像和阿尔茨海默氏病发生频率有关系，表明胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病之间有关系[非专利文献2 =NeuiObiol.Aging, vol.24，421-426，2003，非专利文献 3:Mol.Psychiatry, vol.8，635-638，2003]。而且，据报道Cyp46(与“胆固醇24-羟化酶(CH24H) ”相同)是脑中特别表达的胆固醇氧化酶，是阿尔茨海默氏病的危险因素[非专利文献4:Neim)SC1.Lett.，vol.328，pages9_12，2002]。而且，据报道Cyp46 (CH24H)在阿尔茨海默氏病患者的沉积淀粉样蛋白的外周中表达[非专利文献5: J.Biol.Chem.，vol.279，pages34674-34681，2004]，其代谢产物 24S-羟基胆固醇(24-HC)，在阿尔茨海默氏病患者的脑脊髓流体(CSF)中增加[非专利文献 6:Neurosc1.Lett.,vol.324，pages83-85, 2002，非专利文献7:Neurosc1.Lett.，vol.397，pages83_87, 2006]，并且 24-HC 诱导了 SH-SY5Y 细胞的死亡，其为人类成神经细胞系[非专利文献8:Brain Res., vol.818, pagesl71-175, 1999]，而且经过24-HC进入到大脑室中治疗的老鼠表现出受损的短期记忆力，一般在阿尔茨海默氏病中观察到，表明海马神经元被24-HC损坏[非专利文献9:Neuroscience, vol.164, pages398-403,2009]。这些发现表明Cyp46 (CH24H)深入牵涉到阿尔茨海默氏病的病理学。因此，抑制Cyp46 (CH24H)活性的化合物(即Cyp46 (CH24H)抑制剂)抑制了神经细胞的死亡、A β增加、大脑内炎症及阿尔茨海默氏病观察到的类似症状，通过减少大脑内24-HC，有希望作为治疗或预防性药物，不仅改善症状而且也抑制其发展。而且，据报道，临床上用于阿尔茨海默氏病的AchE抑制剂在小鼠身上对Αβ诱导的记忆障碍显示出改善的效果[非专利文献 10:British Journal of Pharmacology, vol.149，pages998_1012, 2006],在 A β 过度表达的动物模型(APP转基因小鼠，APP/PS1双重转基因小鼠等)中对记忆障碍有改善效果的Cyp46 (CH24H)抑制剂有希望成为治疗阿尔茨海默氏病的药物。
[0004]阿尔茨海默氏病的前期(prestage)是轻微的认知损伤，患有该障碍的这些人中的约一半在将来发展为阿尔茨海默氏病。近几年，已经报道24-HC不仅在患阿尔茨海默氏病的患者中增加，而且也在患轻度认知损伤患者的CSF中增加[非专利文献7:Neurosc1.Lett.，vol.397，pages83_87，2006]。这个发现表明Cyp46 (CH24H)涉及到轻度认知损伤的病理学，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为阿尔茨海默氏病新的治疗药物或阿尔茨海默氏病发展中的预防性药物。
[0005]而且近几年，据报道血液中的24-HC在自身免疫脑脊髓炎模型中症状表现前增加，所述模型是多发性硬化动物模型，多发性硬化是中枢神经系统中脱髓鞘脑病中的一种[非专利文献 11:J.Neurosc1.Res.，vol.85，pagesl499_1505，2007]。多发性硬化经常发生在约30岁的年轻人中，几乎不发生在60岁或更大的人中。也有报道称，24-HC在从21到50岁的多发性硬化患者中增加[非专利文献12:Neurosc1.Lett., vol.331, pagesl63_166,2002]。这些发现表明Cyp46(CH24H)牵扯到多发性硬化的病理学，因此Cyp46 (CH24H)抑制剂有希望成为多发性硬化新的治疗或预防性药物。
[0006]外伤性脑损伤(本说明书中也称为TBI)是对个体健康有极度伤害的症状，还没有有效的治愈方法。在下述TBI中组织损伤的修复过程中，表明伴随着神经胶质细胞的生长，进行神经细胞膜重建和大脑内活化胆固醇分布[非专利文献13:Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，vol.102, pages8333-8338, 2005]。在大鼠 TBI 模型中，已经报道了外伤之后，Cyp46 (CH24H)的改善表达[非专利文献 14: J.Neurotrauma, vol.25, pagesl087-1098, 2008]。而且，也已经报道24-HC损伤神经细胞[非专利文献8:Brain Res.，vol.818，pagesl71_175，1999]，因此Cyp46 (CH24H)抑制剂有希望作为TBI的治疗或预防性药物。[0007]作为24-HC在神经变性疾病中的病理学意义，已经报道了神经细胞中炎症基因表达的改善作用[非专利文献15:NeuroReport, vol.16，pages909_913, 2005]。另外，伴随神经胶质细胞活化的大脑内炎症反应是神经变性疾病的病理学改变特征[非专利文献16:Glia, vol.50，pages427-434, 2005]。近几年，通过大脑内炎症抑制的治疗效果可用于神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病[非专利文献17:Mol.Neurodegeneration, vol.4，pages47_59, 2009]。因此，通过抑制 Cyp46 (CH24H)以减少 24-HC 的大脑内炎症抑制有希望作为神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、大脑梗塞、青光眼、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病的治疗或预防性药物。
[0008]青光眼是失明的主要原因，并且认为其为严重的社会问题。然而，作为该病主要症状的正常眼内压类型区域狭窄没有有效治愈。近几年，有报道与高血24-HC相关的Cyp46 (CH24H)基因同质异像与青光眼开始的风险相关[非专利文献18:1nvest.0phthalmol.Vis.Sc1.，vol.50，pages5712_5717, 2009]，并且 Cyp46 (CH24H)抑制剂有希望成为青光眼的治疗或预防性药物。
[0009]痉挛是一种发作时伴随有大脑神经细胞非正常电刺激的疾病。痉挛也是阿尔茨海默氏病的临床症状之一[非专利文献19:Epil印sia，vol.47，pages867_872，2006]，也有报道称痉挛高频次发生于APP/PS1双重基因小鼠中，其为由于A β过度表达的阿尔茨海默氏病模型之一[非专利文献 20:J.Neurosc1.，vol.29，pages3453_3462，2012]。据报道，用于治疗痉挛的药物卡马西平在利用小鼠痉挛模型的Y-迷宫试验中对短期记忆有改善的效果[非专利文献 21: J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, vol.48, pages459_468, 1985]。因此，在痉挛症状的动物模型中，对短期记忆有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为痉挛的治疗或预防性药物。[0010]由于精神分裂症表现为多种心理学症状如幻觉、妄想、兴奋、躁狂-抑郁状态及其类似症状，从多种角度开发了治疗药物。近几年，已经指出胆固醇代谢中的改变牵扯到精神分裂症中观察到的神经活性的异常[非专利文献22: J.Psychiatry Neurosc1.，vol.36，pages47-55, 2011]。由于细胞毒性因子如氧化性应激也参与了精神分裂症的病理学，由于24-HC的神经细胞毒性可加重症状[非专利文献23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages83-96, 2003]。因此，在脑中抑制胆固醇到24-HC代谢的Cyp46 (CH24H)抑制剂有希望成为精神分裂症新的治疗或预防性药物。
[0011]具有类似于本发明化合物结构的化合物实例包括下述化合物。
[0012]专利文献I公开了下述化合物:
[0013]
【权利要求】
1.式(I)表示的化合物或其盐:
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是任选取代的5-或6-元含氮芳香杂环基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是5-或6-元含氮芳香杂环基，其任选被1至3个卤素原子取代。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是下述表示的基团
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B是苯、噻唑、异嚅唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了 R3和-C (=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代: (1)卤素原子， (2)任选被1至3个卤素原子取代的Cu烷基1至3个卤素， (3)C1-6烷氧基，和 (4)C1-6亚烷基二氧基。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B是
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R2是氢原子。
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中 R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的Cu烷基: (1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6_14芳基: (a)卤素原子， (b)氰基，和 (C)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基， (2)5-或6-元单环芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代: (a)卤素原子， (b)氰基，和 (C)任选被1至3个卤素原子取代的Cu烷氧基,和 (3)3-到8-元单环非芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代: (a)卤素原子， (b)氰基，和 (C)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基； R2是氢原子或CV6烷基； R3是5-或6-元含氮芳香杂环基，其任选被1至3个卤素原子取代； 环A是除了 R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了 R1、R2-O-和-C (=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和 环B是5-或6-元芳香环，其除了 R3和-C (=O)-环A之外任选被1至3个选自下述的取代基所取代: (1)卤素原子， (2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， (3)C1-6烷氧基，和 (4)C1-6亚烷基二氧基。
9.(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2，4’-联吡啶-3-基)甲酮或其盐。
10. 2，4’ -联吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
11.2，4’ -联吡啶-3-基(4-(2，4- 二氟苄基)_4_羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
12.(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其盐。
13.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。
14.权利要求13的药物，其为胆固醇24-羟化酶抑制剂。
15.权利要求13的药物，其为预防或治疗神经变性疾病的药物。
16.权利要求15的药物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
17.权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗神经变性疾病。
18.权利要求17的化合物或其盐，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
19.一种在哺乳动物中抑制胆固醇24-羟化酶的方法，其包括向哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物或其盐。
20.一种在哺乳动物中预防或治疗神经变性疾病的方法，其包括向哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物或其盐。
21.权利要求20的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
22.权利要求1的化合物或其盐在制备用于预防或治疗神经变性疾病药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
【文档编号】C07D401/14GK103842356SQ201280049068
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月3日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】小池竜树, 吉川真人, 安藤春阳, W.J.法纳比 申请人:武田药品工业株式会社